Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни (стр. 3 )

Таблица 4 Частоты распределения сочетаний генотипов полиморфных вариантов ID в гене ACE и Arg16Gly в гене ADRB2 в выборке взрослых больных ЭАГ

Больные	AA	AG	GG
DD	31	10	3
ID	18	19	4
II	4	7	3

Таблица 5 Частоты распределения сочетаний генотипов полиморфных вариантов ID в гене ACE и Arg16Gly в гене ADRB2 в контрольной выборке

Контроль	AA	AG	GG
DD	12	10	4
ID	8	27	10
II	4	18	6

Также найдено, что различие распределений частот генотипов связано с увеличенной частотой генотипов AA/DD и AA/ID среди больных, и, одновременно, меньшей, по сравнению с контролем, частотой генотипов, не включающих генотипы риска AA и DD. Соответственно, отклонение от случайного сочетания генотипов по генам ACE и ADRB2 среди больных обусловлено повышенной частотой генотипов, в которых сочетаются варианты риска. Суммарная частота этих генотипов понижена среди больных по отношению к контролю (OR=0,31; CI 0.17 – 0,56; P<0,0001).

Результаты по сопряжению данных двух генетических вариантов в выборке взрослых пациентов с ЭАГ указывают на связь симпатоадреналовой системы и система РААС при развитии симпатоадреналовой ЭАГ. При этом, видимо, этиологическим фактором является первичный срыв симпатоадреналовой кратковременной регуляции АД, а нарушения в системе РААС являются c точки зрения патогенеза вторичными и приводят к срыву долговременных механизмов регуляции АД с развитием устойчивого повышения АД.

Показано также, что сочетание генотипа Arg/Arg с генотипом MQ приводит к модификации риска относительно одного генотипа Arg/Arg в сторону его понижения (OR = 2.7), тогда как сочетание его с генотипом QQ, напротив, приводит к модификации риска ЭАГ в сторону повышения (OR=4.41). Эти данные могут указывать на патогенетическую связь между симпатоадреналовой системой и системой метаболизма плазматических липидов при ЭАГ у взрослых. Если учесть тот факт, что генотипы PI-22M/PI-22Q в гене APOE не ассоциированы с симпатоадреналовым вариантом ЭАГ, можно предположить, что участие системы метаболизма липидов в этиопатогенезе классической ЭАГ зависит от степени активации симпатоадреналовой системы и является для неё некоторым модифицирующим фактором. В то же время, самостоятельно данная система в качестве одного из путей регуляции АД в этиопатогенезе симпатоадреналового варианта ЭАГ у взрослых не участвует.

Проведённый сравнительный анализ частот сочетания генотипов Arg/Arg-TT полиморфных вариантов Arg16Gly гена ADRB2 и T-786C гена NOS3 по отношению к сумме частот других генотипов в выборке больных ЭАГ и в контрольной выборке показал достоверное различие OR=7.36 (CI 3.34 – 16.3) (P< 0.0001). Таким образом, из выше приведённого анализа следует, что сочетание генотипов T-786T-Arg/Arg приводит к существенной модификации риска в сторону его повышения.

Детская и подростковая ЭАГ

Исследование ассоциаций рассматриваемых нами полиморфных вариантов с детской и подростковой ЭАГ показало, что с данной формой ЭАГ ассоциирован полиморфный вариантArg16Gly в гене ADRB2 (таблица 6).

Таблица 6 Значения отношения шансов (OR) и соответствующих доверительных интервалов (CI) при сравнении частот генотипов по полиморфизму Arg16Gly в гене ADRB2 среди больных с детской и подростковой ЭАГ и в контрольной выборке

Генотип	OR	P
Arg16Arg	7.67	<0.0002
Arg16Gly	0.23	<0.0052
Gly16Gly	0.38	<0.1836

Как следует из данных в табл. 6, гомозиготный генотип Arg16Arg является рисковым для детской ЭАГ (OR=7.67), в то время как при гетерозиготности по данному полиморфизму наблюдается протективный эффект. Можно полагать, что в формировании детской гипертонической болезни ключевую роль играет симпатоадреналовая система. На этом основании гипертонию у детей можно классифицировать как раннюю форму симпатоадреналового варианта ЭАГ.

Гипертония беременных

Изолированная гестационная артериальная гипертензия

При гестационной артериальной гипертензии найдена ассоциация с этим заболеванием полиморфизмов ID в гене АCE и Arg16Gly в гене ADRB2 (таблицы 7 и 8).

Таблица 7. Значения отношения шансов (OR) и соответствующих доверительных интервалов (CI) при сравнении частот генотипов по полиморфизму ID в гене АСЕ среди пациентов с изолированной гестационной артериальной гипертензией и в контрольной выборке

Генотип	OR (CI)	P
DD	2.43 (1.25 – 4.74)	<0.0081
ID	0.6 (0.3 – 1.16)	<0.1246
II	0.62 (0.27 – 1.43)	<0.2611

Из табл. 7 видно, что частота генотипа DD достоверно различается в исследуемой выборке по отношению к контрольной выборке, причём данный генотип повышает риск данной клинической формы гипертонии беременных. Таким образом, РААС играет роль в этиопатогенезе изолированной гестационной артериальной гипертензии.

Таблица 8 Значения отношения шансов (OR) и соответствующих доверительных интервалов (CI) при сравнении частот генотипов по полиморфизму Arg16Gly в гене ADRB2 среди пациентов с изолированной гестационной артериальной гипертензией и в контрольной выборке

Генотип	OR (CI)	P
Arg/Arg	6.88 (3.35 – 14.09)	<0.00001
Arg/Gly	0.18 (0.08 – 0.4)	<0.00001
Gly/Gly	0.54 (0.2 – 1.37)	>0.1883

Из табл. 8 видно, что для данной клинической формы гипертонии беременных рисковым является генотип Arg16Arg в гене ADRB2, а гетерозиготный генотип по этому полиморфизму имеет протективный эффект. Таким образом, с данной клинической формой гипертонии беременных ассоциируют гены ADRB2 и ACE, соответственно, в этиопатогенезе данной формы гипертонии беременных участвует как РААС, так и симпатоадреналовая система, причём, именно беременность является тем мощным стрессорным фактором, который нарушает кратковременную регуляцию АД со стороны гиперактивной симпатоадреналовой системы [Biaggioni I, 2007]. Это подтверждается исследованиями, показывающими, что у всех женщин в период гестации наблюдается гиперпродукция катехоламинов, что подтверждает стрессорное воздействие беременности [Shah DM, 2007]. Интересно, что при генотипе Arg/Arg ADRB2 коэффициент риска развития изолированной гестационной артериальной гипертензии примерно в 2 раза выше, чем для ЭАГ у взрослых. С точки зрения этиопатогенеза это можно объяснить тем, что при ЭАГ у взрослых больных происходит хроническая гиперактивация симпатоадреналовой системы, которая приводит к нарушениям регуляции АД со стороны РААС [Biaggioni I, 2007; Shah DM, 2007]. Для изолированной же гестационной гипертонии характерна более короткая манифестация заболевания в ответ на стрессорный фактор – беременность, поэтому при данном заболевании фоновая гиперактивация ADRB2 у индивидуумов с генотипом Arg/Arg является более критичной, то есть, этиопатогенез данной нозологической формы оказывается более зависимым от симпатоадреналовой системы.

Изолированную гестационную артериальную гипертензию по срокам манифестации можно подразделить на 2 подгруппы.

1)Собственно изолированная артериальная гипертензия, при которой стойкий гипертензивный синдром развивается в первый триместр беременности

2)Первичная гипертензия с гестационной модуляцией [Podymow T, August P, 2007]. Характеризуется манифестацией заболевания вне периода беременности, причём в гестационный период происходит увеличение АД.

Проведённый анализ ассоциации рассматриваемых генов подвыборки больных с первичной гипертензией с гестационной модуляцией показал следующие отличия её генетического профиля от генетического профиля изолированной гестационной артериальной гипертензии.

А. Отсутствие ассоциации с генотипами полиморфизма ID гена ACE и Arg16Gly гена ADRB2.

Б. Отсутствие достоверных отличий сочетания генотипов DD-Arg/Arg полиморфизмов ACE ID и ADRB2 Arg16Gly соответственно в выборке больных и в контрольной выборке (OR=0.6; P>0.5098).

Таким образом, для первичной гипертензией с гестационной модуляцией мы не нашли ассоциации с генами системы РААС и не обнаружили её связи с симпатоадреналовой системой. Можно предположить, что для данного варианта изолированной гестационной артериальной гипертензии основную роль играют другие механизмы регуляции АД, не связанные с РААС и симпатоадреналовой системой [Podymow T, August P, 2007].

Синдром преэклампсии-эклампсии

Исследование ассоциации рассматриваемых нами полиморфных вариантов с синдромом преэклампсии-эклампсии показало, что с данный формой гипертонии беременных ассоциирован вариант TT полиморфизма M235T гена AGT (OR=4.75 (CI 2.36 – 9.56), P<0.0001). Данный результат говорит о том, что с синдромом преэклампсии-эклампсии, в отличие от изолированной гестационной артериальной гипертензии, ассоциирован другой ген, относящийся к РААС. Полученные нами данные сходны с исследованиями ассоциации полиморфизма M235T гена AGT с синдромом преэклампсии-эклампсии, которые были выполнены на выборках больных других европейских популяций [Zehra S et al., 2003; Roberts S et al., 2004 et al.].