Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни (стр. 4 )

Также показано достоверное отличие частоты сочетания генотипов DD-TT по полиморфизмам ID в гене ACE и M235T в гене AGT, соответственно, в исследуемой выборке и в контрольной выборке (OR=3.66; CI 1.62 – 8.27; P<0.0011). С физиологической точки зрения данный результат объясняется тем, что и АПФ, и AGT связаны в единую функциональную систему регуляции АД. Поэтому, несмотря на то, что для отдельных полиморфных вариантов мы обнаруживаем ассоциацию только для полиморфизма M235T в гене AGT, но не для ID в гене ACE, последний может оказывать модифицирующее влияние, так как скорость каскада реакций РААС в большей степени определяется активностью АПФ как фермента [Shah DM, 2007].

Заключение

Одной из основных целей данной работы являлось исследование генетической гетерогенности гипертонической болезни. Мы установили, что для изученных форм ЭАГ имеет место определённый генетический профиль ассоциации полиморфных вариантов исследованных нами генов. Обобщённо результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9. Клинико-биохимическая и генетическая гетерогенность гипертонической болезни

Клинико-биохимический вариант гипертонической болезни	Результат ассоциации с полиморфным вариантом M235T гена AGT	Результат ассоциации с полиморфным вариантом ID гена ACE	Результат ассоциации с полиморфным вариантом Arg16Gly гена ADRB2	Результат ассоциации с полиморфным вариантом PI-22M/PI-22Q гена APOE	Результат ассоциации с полиморфным вариантом T-786C гена NOS3
1. ЭАГ (симпатоадреналовая форма)	_	+	+	_	+
2. Изолированная гестационная артериальная гипертензия	_	+	+	_	_
3. Синдром преэклампсии-эклампсии	+	_	_	_	_
4. Первичная гипертензия с гестационной модуляцией	_	_	_	_	_
5. Детская ЭАГ (ранняя форма симпатоадреналовой ЭАГ)	_	_	+	_	_

Из таблицы 9 видно, что гипертоническая болезнь является генетически гетерогенной. С определёнными клинико-биохимическими формами данного заболевания ассоциированы разные генетические варианты. С симпатоадреналовым вариантом ЭАГ у взрослых больных ассоциированы полиморфные варианты ID ACE, Arg16Gly ADRB2 и T-786C NOS3. C изолированной гестационной артериальной гипертензией ассоциированы полиморфные варианты ID ACE и Arg16Gly ADRB2. С синдромом преэклампсии-эклампсии ассоциирован вариант M235T AGT. C ЭАГ у детей и подростков ассоциирован вариант Arg16Gly ADRB2. С первичной гипертензией с гестационной модуляцией ассоциации рассмотренных нами полиморфизмов не наблюдается.

Выводы

1) Предрасполагающими генетическими факторами в раннем дебюте ЭАГ у взрослых (возраст от 21 до 55 лет) являются гомозиготная делеция гена ангиотензин-превращающего фермента (генотип ACE DD) (OR=1.93; CI: 1.07-3.47; P<0.0046) и полиморфный вариант Arg16Arg гена β2-адренэргического рецептора (генотип ADRB2 Arg16Arg) (OR=3.27; CI: 1.79-5.97; P<0.0001). Кроме того, важное значение в развитии болезни имеет полиморфизм T-786T гена эндотелиальной синтазы оксида азота (OR=2.5 (CI: 1.39 – 4.54), P<0.0021).

2) При ЭАГ у взрослых обнаружена ассоциация генотипов по изученным вариантам гена β2-адренэргического рецептора и гена ангиотензин-превращающего фермента (P<0,0262).

3) Риск развития ЭАГ у взрослых также определяется сочетанием полиморфизма Arg16Arg гена β2-адренэргического рецептора и полиморфизма PI-22Q/PI-22Q гена аполипопротениа E (OR=4.41; Р<0,0156).

4) Вероятность развития ЭАГ у взрослых существенно возрастает при сочетании полиморфных вариантов T-786Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота и Arg16Arg гена β2-адренэргического рецептора (OR=7.36; P< 0.00001).

5) Возникновение тяжёлых осложнений при беременности с развитием синдрома преэклампсии-эклампсии ассоциировано с полиморфным вариантом T235T гена ангиотензиногена (OR=4.75; P<0.00001).

6) Развитие изолированной гестационной артериальной гипертензии у беременных чаще всего ассоциировано с полиморфными вариантами Arg16Arg гена β2-адренэргического рецептора и DD гена ангиотензин-превращающего фермента. В подгруппе, характеризующейся началом заболевания до периода беременности, ассоциации с изученными полиморфизмами не найдено.

7) Возникновение ЭАГ у детей и подростков в абсолютном большинстве случаев обусловлено полиморфным вариантом Arg16Arg гена β2-адренэргического рецептора (OR=7.67, P<0.0002).

8) Ассоциации этой особенности молекулярной структуры β2-адренэргического рецептора с другими изученными вариантами генов предрасположенности к ЭАГ не установлено, что позволяет считать гипертензию у детей и подростков результатом дисфункции симпатоадреналовой системы.

9) Определение генетических маркёров предрасположенности к развитию артериальной гипертензии в различных возрастных группах и у беременных является ключевым фактором в разработке этиопатогенетической терапии, ранней диагностики и профилактики гипертонической болезни.

Практические рекомендации

Изучение генетических маркёров предрасположенности к развитию ЭАГ у взрослых и детей является важнейшим фактором для профилактики заболевания в семьях больных. Особое внимание при этом должно быть уделено нормализации функций вегетативной нервной системы у детей. Дифференциация форм гипертонической болезни у беременных также имеет важное значение в определении прогноза течения беременности и выборе оптимального лечения.

Автор благодарит заведующего лабораторией молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний МГНЦ РАМН д. м.н., профессора за лабораторную базу и научное консультирование данной работы, д. м.н., профессора кардиоревматологического отделении МНИИ Педиатрии и Детской Хирургии Росмедтехнологий Леонтьеву Ирину Викторовну за формирование выборки детей и подростков с ЭАГ и д. м.н. доцента кафедры поликлинической терапии М/ф ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Орлову Наталью Васильевну за формирование выборки взрослых больных с ЭАГ с ранним дебютом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Перевезенцев, , полиморфизма варианта гена β2-адрнеэргического рецептора с гипертонической болезнью//Медицинская генетика. – 2005. - N 6. - С.248.

2. Perevesentsev, O. A. Bortnikova, V. A. Strjuk, R. I. Karpukhin, A. V. Sitnikov, V. F. Different profiles of SNPs association with high arterial pressure syndromes//European Journal of Human Genetics. – 2007. - Vol.15. - Suppl.1. - P.193.

3. Перевезенцев, , И. С., Ситников, -генетические факторы артериальной гипертензии у детей// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - N 1. - С. 18-27.

4. Шачнев, , генотипирования полиморфизмов Arg16Gly гена β2-адренэргического рецептора и T786C гена NO синтазы 3 в дифференциальной диагностике ювенильной эссенциальной артериальной гипертензии у детей//Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года (труды научно-практической конференции (Москва, 28-30 сентября 2009 г)). - 2009. - Москва, Лабор.

5. Орлова, , генов APOA1 и APOE и особенности клинических проявлений ИБС//Вестник РГМУ. – 2009. - N 5. – C.7-11.