Оценка цитопротекторного эффекта препаратов, имеющих антиоксидантный механизм действия при экспериментальном остром панкреатите (стр. 1 )

На правах рукописи

УДК-616.37-002-085.245

БЕРЁЗКИН

Иван Михайлович

ОЦЕНКА ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ЭФФЕКТА ПРЕПАРАТОВ,

ИМЕЮЩИХ АНТИОКСИДАНТНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРИ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ

14.00.25 – «Фармакология, клиническая фармакология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Александр Георгиевич Муляр

Официальные оппоненты: Член-корр. РАМН, Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Юрий Борисович Белоусов

доктор медицинских наук,

профессор Александр Сергеевич Кинзирский

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская

академия им. Росздрава»

Защита состоится «___»____________ 2008 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, 0/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127006, 0а).

Автореферат разослан "__ " марта 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Неуклонный рост заболеваемости острым панкреатитом, низкая эффективность фармакотерапии, высокий уровень послеоперационной летальности при деструктивных формах панкреатита, обуславливают важность разработки новых методов и схем лечения данной патологии ( и др., 1996; и др., 1996; и др., 1999; , 2000; , , 2000; Beger H. J., Rau B. A., 1995). Актуален и социальный аспект проблемы, поскольку большинство больных, страдающих этим заболеванием - лица трудоспособного возраста.

Неотъемлемой составляющей поиска новых методов и схем лечения является детальное изучение этиологических механизмов и патогенетических аспектов развития заболевания ( и др., 1999).

В патогенезе острого воспаления поджелудочной железы особое место отводится стойкому изменению процессов липидного обмена ( и др., 1992; и др., 2002; Genu B., 1992), при котором особую значимость приобретает интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ), повышение фосфолипазной активности и снижение антиоксидантной защиты организма, являющиеся основными факторами дестабилизации мембран железистого аппарата железы ( и др., 1998; и др., 1998; и др., 2000; Cuzzocrea S. et al., 1999; Fukuhara K. et al., 1999; Tokyay R. et al., 1999).

В последнее время все большее внимание уделяется изучению морфофункционального состояния эритроцитов при различных патологических состояниях ( и др., 1996; и др., 1998; и др., 2002; и др., 2002; и др., 2002; Hou H. J. et al., 1992), оценка которого, с одной стороны, позволяет косвенно судить о выраженности мембранодеструктивных процессов в клеточных структурах различных органов. С другой стороны, нарушение функциональной активности эритроцитов может выступать одним из звеньев в патогенезе основного заболевания.

Принимая во внимание, что в патогенезе острого панкреатита ведущее место отводится нарушению липидного обмена и изменению морфофункционального состояния фосфолипидного бислоя мембран клеточных структур поджелудочной железы, становится очевидной целесообразность оценки в экспериментальных условиях терапевтической эффективности антиоксидантов. Из числа препаратов, обладающих антиоксидантным действием, для исследований были отобраны антиоксиданты – альфа-токоферола ацетат, димефосфон и винпоцетин. И хотя последний препарат относится к фармакологической группе «Корректор мозгового кровообращения», известно, что он обладает значительными антиоксидантными свойствами.

Цель работы

Оценить цитопротекторный эффект препаратов, имеющих антиоксидантный механизм действия на модели острого билиарного панкреатита.

Задачи исследования

1. Изучить липидный состав, интенсивность процессов ПОЛ, активность фосфолипазы А2 тканевых структур поджелудочной железы и эритроцитов на модели экспериментального панкреатита.

2. Оценить терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантным действием - альфа-токоферола ацетата, димефосфона и винпоцетина на течение острого панкреатита и функциональную активность эритроцитов при данном виде патологии.

3. Выявить возможность фармакологической коррекции липидного метаболизма в тканевых структурах поджелудочной железы и эритроцитах при применении альфа-токоферола ацетата, димефосфона, винпоцетина.

4. Исследовать влияние препаратов на течение процессов ПОЛ, антиоксидантную и фосфолипазную активность в тканевых структурах поджелудочной железы.

5. Установить взаимосвязь показателей терапевтической эффективности изученных лекарственных препаратов с их способностью корригировать липидный обмен.

Научная новизна

Показано, что при остром панкреатите на фоне повреждения антиоксидантной системы, развития синдрома липидной пероксидации и активизации фосфолипазы А2 в тканевых структурах поджелудочной железы и эритроцитах, отмечаются значительные модификации липидного состава их мембран, сопряженные с выраженностью воспалительного процесса в поджелудочной железе и нарушением функциональной активности эритроцитов.

Продемонстрировано, что включение альфа-токоферола ацетата, димефосфона и винпоцетина в схему терапии острого билиарного панкреатита способствует снижению выраженности воспалительного процесса в ткани поджелудочной железы и более быстрому восстановлению функциональной активности эритроцитов у экспериментальных животных.

При экспериментальном остром панкреатите установлены высокие показатели цитопротекторного эффекта антиоксидантов, проявляющиеся не только на органном, но и на организменном уровнях в виде быстрого восстановления липидного состава биомембран тканевых структур поджелудочной железы и эритроцитов.

Выявлено, что липидстабилизирующий эффект альфа-токоферола ацетата, димефосфона, винпоцетина реализуется за счет способности данных препаратов снижать интенсивность процессов ПОЛ и фосфолипазную активность, восстанавливая антиоксидантный потенциал исследованных тканевых структур поврежденного органа.

Показано, что высокая цитопротекторная активность исследованных препаратов обусловлена их способностью корригировать липидный обмен в организме.

Установлено, что терапевтическая эффективность димефосфона и, особенно, винпоцетина существенно выше, чем у препарата сравнения – альфа-токоферола ацетата.

Практическая значимость работы

Определено направление в совершенствовании терапии данного вида патологии, которое заключается в использовании в общей схеме консервативного лечения препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом.

Результаты исследований могут стать основой для включения отдельных показателей липидного метаболизма в перечень диагностических тестов, оценивающих степень выраженности патологического процесса и эффективность проводимой терапии.

Личный вклад автора

Автором была проведена серия экспериментов на 50 беспородных разнополых собаках, использованы современные методики исследования: фотометрия, тонкослойная хроматография, денситометрия, определение сорбционной способности эритроцитов, определение жесткости эритроцитарных мембран, макро - и микроскопия. С применением лабораторных методов исследования, произведена оценка фармакологического воздействия (антиоксидантного эффекта) лекарственных препаратов при экспериментально смоделированном остром панкреатите.

Основные положения выносимые на защиту

1. При моделировании острого панкреатита, на фоне депрессии собственной антиоксидантной защиты, развивается синдром липидной пероксидации, сопровождающийся активизацией фосфолипазы А2 в тканевых структурах поджелудочной железы и эритроцитах.

Наблюдаемые явления сопряжены с выраженностью воспалительного процесса в поджелудочной железе и нарушением функциональной активности эритроцитов.

2. Применение при экспериментально смоделированном остром панкреатите препаратов, имеющих антиоксидантный механизм действия (альфа-токоферола ацетат, димефосфон и винпоцетин) приводит к положительной динамике клинических морфологических и лабораторных показателей.

3.Терапевтическая эффективность исследованных лекарственных средств связана с их цитопротекторными свойствами. Наибольший положительный липидрегулирующий эффект выявлен при использовании винпоцетина, наименьший при использовании альфа-токоферола ацетата.

4. Применение указанных препаратов в терапии острого панкреатита способствует быстрому восстановлению липидного состава биологических мембран тканевых структур поджелудочной железы и эритроцитов за счет снижения интенсивности процессов ПОЛ, фосфолипазной активности и восстановления антиоксидантного потенциала исследованных тканевых структур.

Внедрение в практику

Положения, разработанные в диссертации, включены в программу обучения студентов на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (М., 2006); на межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2007); на I Конференции молодых ученых медико-биологической секции Поволжской ассоциации государственных университетов (Ульяновск, 2007); на Огаревских чтениях – научно-практической конференции Мордовского государственного университета (Саранск, 2007).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников кафедр фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», протокол № 2 от 25 февраля 2008г.