Основные статистические показатели, используемые для измерения заболеваемости (стр. 13 )

Период 1 Вмешательство А Вмешательство В

 

Период 2 Вмешательство В Вмешательство А

Поскольку эффект может зависеть от последовательности лече­ния и может сохраняться какое-то время после лечения, между эта­пами эксперимента делается перерыв и применяются две очередности: лечение А, затем В и лечение В, затем А. Главным достоинством такой схемы является экономич­ность - статистически значимый результат можно получить при числе пациентов в 2 раза меньшем, чем при параллельном контроле. Это важно, поскольку информи­рованное согласие на эксперимен­тальное лечение дает не каждый пациент, и больных исследуемой болезнью может быть немного. Перекрестная схема позволяет лучше провести испытание в од­ной клинике и выявить более тон­кие различия. Последнее возможно, поскольку точно одни и те же пациенты обследуются при новом и контрольном лечении.

Перекрестные КИ не должны применяться в случае, когда эф­фект одного из видов лечения очень длителен или предполагается «потеря» испытуемых, или пациенты выпадают из исследования по причине полного выздоровления (как это имеет место при острых заболеваниях, завершающихся обычно излечением). Перекрестные КИ ненадежны в случаях, когда сравниваемые методы лечения дают внешне различающиеся фармакологические эффекты, если не уда­ется вернуть пациентов к исходному состоянию после предыдущего этапа лечения, если изменения состояния пациентов во времени неоднородны или эффект накапливается постепенно. Во всех этих случаях нужны не перекрестные КИ, а испытания с параллельным контролем.

Факторная структура эксперимента

В одном эксперименте можно сравнить более чем 2 вмешатель­ства на одной группе пациентов. Для этого надо сначала рандомизировать пациентов для первого лечения и плацебо, а затем — для второго лечения и плацебо

Вмешательство 2	Вмешательство 1
Да	Нет (плацебо)
Да	36	38
Нет (плацебо)	37	40

В результате будут пациенты, которые получат вмешательство 1 и 2 (в примере их 36), которые получат вмешательство 2 (38 пациентов), которые получат вмеша­тельство 1 и которые получат только плацебо. Конечно, получающие плацебо получают в действительности 2 плацебо, а получающие одно вмешательство получают вместо второго плацебо. Факторная струк­тура неприемлема, если существует взаимодействие между изучае­мыми вмешательствами.

Факторная структура исследования экономически очень эффек­тивна в сравнении с проведением двух отдельных испытаний для оценки двух вмешательств. На одной группе испытуемых изучается 2 вопроса без потери статистической чувствительности экспери­мента. Обычно факторную структуру применяют, когда запланиро­вано испытание некоторого вмешательства, но появляется интерес и достаточные основания для проверки действенности еще одного вмешательства.

Дозиметрия и применение вмешательства

Применительно к некоторым вмешательствам дозировка не пред­ставляет проблемы: инъекция в установленное время обеспечивает введение в организм запланированного количества активного ве­щества. Применение пероральных форм введения уже приводит к трудностям в дозировке. Пациенты могут не полностью принимать суточную дозу, в случае ясно выраженных побочных эффектов мо­гут уменьшать дозу для того, чтобы уменьшить побочные эффекты. Крайний вариант - вмешательства, которые трудно дозировать. К таким вмешательствам относится большинство хирургических. Обычно хирур­ги с трудом могут стандартизовать степень, в которой, например, затрудняется пассаж содержимого желудка после пластики. Манипуляции руками на позвоночнике практически не дозируются, так же как и воздействия игл при иглоукалывании. В ситуации, когда дозирование невозможно или затруднено, могут применяться вмешательства, стандартизованные, например, по вре­мени манипуляций, глубине проникновения, месту и методике внедрения иглы.

В ходе КИ обычно прекращают лечение, назначенное пациенту ранее. Срок, проходящий после прекращения прошлого лечения до начала КИ, устанавливают таким образом, чтобы действие принимавшихся ранее препаратов закончилось. В процессе КИ собирают информацию о том, как часто пациенты опытной и контрольной групп используют побочное, не назначен­ное в ходе испытания лечение. Если пациенты опытной группы используют дополнительные средства для лечения своего состоя­ния (коинтервенция), то это может увеличить оценку действенности вмешательства. Если пациенты контрольной группы используют то же вмешательство, что предоставляется в экспериментальной группе (контаминация, загрязнение), то разница между группами уменьшается, и оценка действенности вмешательства будет занижена.

В испытании принимают меры к предотвращению приема непредписанных средств и к повышению исполнительности пациентов и персонала в выполнении предписанных протоколом действий. Одним из способов достижения комплайенса является проведение до испытания вводного этапа. На этом этапе выявляют пациентов, не соблюдающих режим, например путем определения в моче ве­ществ, введенных в препарат в качестве метки. Затем в испытание включают только исполнительных пациентов. Коинтервенция и контаминация почти неизбежны и должны учитываться при анализе данных.

Плацебо

Первым вопросом относительно полезности нового вмешательства является вопрос о его действенности, т. е. способности умень­шить вероятность неблагоприятных исходов по сравнению с отсутствием вмешательства. Отсутствие вмешательства в контрольной группе может быть психологически неприемлемо для пациентов и может приводить к неисполнению ими режима испытания. Боль­ные, которых не лечат, сами начинают лечиться. Поэтому пациенты контрольной группы дают вещество (проводят процедуры), которое неотличимо от активного вмешательства. Обычно плацебо — это лекарственная форма, лишенная активного компонента, напри­мер таблетка, идентичная активной, но содержащая только наполнитель (обычно каолин, крахмал, изотонический раствор хлорида натрия). Для полноты «ослепления» плацебо придают вид, макси­мально сходный с активным препаратом, и используют тот же путь введения.

Даже если полезность «обычного» лечения не доказана, врачи и пациенты могут с трудом воспринимать возможность замены его на плацебо. Тогда в качестве контроля применяют «обычное» лечение, стандартное в текущий момент. Считается неприемлемым при­менять плацебо и в некоторых специфических случаях, таких как исследования эффективности противозачаточных средств. Плаце­бо нельзя применять при болезнях, для которых есть эффективное лечение.

Фармацевтические компании предпочитают проводить плацебо-контролируемые КИ, поскольку для государственной регистра­ции действенность нового Л С легче показать в сравнении с плаце­бо, чем в сравнении со стандартным лечением, даже минимально действенным. При сравнении с существующим ЛС надо или показать, что новое ЛС дает больший эффект, или показать, что его эффект идентичен (не меньше) эффекту существующего ЛС. И то и другое требует резкого увеличения числа пациентов в КИ. Интерес к плацебо-контролируемым испытаниям — законный коммерческий интерес, но это объяснение не меняет негативного отношения врачей к оставлению пациентов в контрольной группе без лечения.

В соответствии с вековой традицией нередко полагают, что при­менение плацебо дает полезный эффект — «эффект плацебо». В действительности в систематическом обзоре тысяч РКИ показа­но, что плацебо – по сравнению с отсутствием вмешательства — оказывает незначительное влияние и то лишь на исходы, которые отражают эмоции, субъективную картину болезни человека (каче­ство сна, интенсивность боли). На клинически важные исходы прием плацебо не влияет (продолжительность жизни, длительность ре­миссии, функциональный дефект и т. д.). Важно, что «эффект пла­цебо» присущ и активному ЛС, но не является специфическим эффектом ЛС, а в испытаниях изучают именно специфические) эффекты вмешательств. Впоследствии, в клинической практике врачи применяют ЛС в надежде на получение специфического эф­фекта, например антибактериального.

Слепой метод

Главным условием эффективного испытания медицинского вме­шательства является «ослепление» участников, т. е. сокрытие от них, к какой группе в исследовании они принадлежат. Иногда вместо термина «ослепление» применяют термин «мас­кирование» (тазкшё, англ.). Слово «ослепление», по понятным при­чинам, не применяют офтальмологи.

Если лечение известно исследователю, но не участнику, то такая организация КИ называется «слепое испытание». Если не замаскировать, к какой группе принадлежит паци­ент, он будет относиться к своему лечению по-особенному. Например, получающий «старое» лечение чаще будет им пренебрегать. Получающий новое вмешательство будет относиться к нему с энту­зиазмом. Возможно, наоборот, получающие «проверенное временем» лекарство будут его ценить выше. Наконец, высока вероятность, что пациенты, которые знают, что получают неактивное или «старое» лечение, прервут свое участие в исследовании. Точно предсказать отношение участников к вмешательству нельзя, но обычно новые вмешательства рассматриваются как обещающие больший эффект.

Врачи тоже могут вносить систематическую ошибку. Например, выздоровление при новом вмешательстве может переоцениваться (рентгенолог найдет снижение плотности тени более быстрым при новом лечении). При возникновении у пациента неожиданных сим­птомов (головокружения, диспепсии) врач может прервать испыта­ние у пациента, получающего новое лекарственное средство, но может игнорировать эти симптомы у получающего плацебо. По­этому желательно, чтобы все работающие с пациентами не знали, кто какое лечение получает. Это называется «двойным слепым испытанием». Отсутствие двойного ослепления в РКИ приводит к смещению оценки эффективности вмешательства — в среднем к завышению на 19%.