12а. 12б.
Рис. 12. а) содержание С-реактивного белка (CRP), антистрептолизина-О (ASO), ревматоидного фактора (RF), б) содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови добровольцев и больных алкоголизмом после алкогольной интоксикации; * – p<0,05; ** – p<0,001; *** – p<0,0001 – статистически значимые отличия от нормы; ↑ – тенденция к увеличению показателя от нормы; t-критерий Стьюдента. Обозначения см. рис.4
Следовательно, как острая, так и хроническая алкогольная интоксикация приводят к увеличению в крови циркулирующих иммунных комплексов, что, прежде всего, связано с нарушением поглотительной способности фагоцитирующих клеток и может явиться одной из причин отложения иммунных комплексов в почках, печени и тканях организма человека с последующим нарушением их функции. В свою очередь, это может способствовать последующему цитолизу упомянутых видоизменённых клеток органов NK-клетками и цитолитическими CD8+ Т-лимфоцитами.
3.3. Особенности цитокинового профиля
При развитии иммунного ответа разные клетки взаимодействуют друг с другом через мембранные молекулы или при помощи медиаторов – цитокинов (интерлейкинов, IL) и хемокинов [ Г.,1996; М. и др., 2010; А., 2010]. В этой связи, как у здоровых добровольцев без синдрома зависимости от алкоголя, так и у больных алкогольной зависимостью мы сочли целесообразным исследовать в сыворотке крови содержание цитокинов – IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α и IFN-γ. Выбор данного цитокинового профиля был связан с тем, что, по результатам предварительного исследования как у добровольцев, так и у больных алкоголизмом после алкогольной интоксикации содержание IL-10 в периферической крови соответствовало показателям нормы.
Установлено, что как острая, так и хроническая алкогольная интоксикация приводят к нарушениям цитокинового профиля. У добровольцев подгруппы 3 и у больных алкоголизмом группы 1 в крови статистически значимо снижается содержание IL-2 и IFN-γ, в подгруппе 2 отмечается тенденция к снижению этих цитокинов и у всех значимо увеличивается содержание IL-4, последний является ростовым фактором для В-лимфоцитов (рис. 13). В сыворотке крови больных алкоголизмом группы 2, напротив, статистически значимо увеличивается содержание IFN-γ и IL-2. Содержание IL-4 ещё больше повышается. В то же время, у больных в ремиссии и у добровольцев подгруппы 1 уровень этих цитокинов соответствует норме.
Рис.13. Содержание IL-2, IL-4, IFN-γ в сыворотке крови добровольцев и больных алкоголизмом после алкогольной интоксикации; * – p<0,05; *** – p<0,0001 – статистически значимые отличия от нормы; ↓ – тенденция к снижению показателя от нормы; t-критерий Стьюдента. Обозначения см. рис.4
Следовательно, как острая, так и хроническая алкогольная интоксикация приводят к статистически значимому снижению в сыворотке крови содержания IL-2 и IFN-γ как у здоровых добровольцев после высокой нагрузки последних крепким алкоголем, так и у больных на начальной стадии алкогольной зависимости. Известно, что продуцентами этих цитокинов являются Тh1-лимфоциты-хелперы и NK-клетки. В упомянутых группах обследованных лиц увеличивается содержание IL-4, который продуцируется Th2-лимфоцитами-хелперами. Это дает основание для заключения, что у здоровых добровольцев и у больных алкоголизмом на начальной стадии после алкогольной интоксикации иммунный ответ реализуется по 2 типу (гуморальному), для которого характерно увеличение продукции IL-4. В то же время, при II стадии зависимости в сыворотке крови увеличивается содержание не только IL-4, но также IL-2 и IFN-γ, что свидетельствует о подключении к гуморальному иммунному ответу по типу 2 клеточных, эффекторных, механизмов иммунного ответа типа 1.
Таким образом, в данном разделе работы показано, что острая и хроническая алкогольная интоксикация приводят к нарушениям и гуморального иммунитета, включая цитокиновый профиль.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенные in vitro исследования влияния этанола на клетки иммунной системы, а также исследования клеточного и гуморального иммунитета у здоровых добровольцев после нагрузки различными количествами крепкого алкоголя и у больных алкоголизмом I и II стадии дают возможность объяснить неясные ранее вопросы о механизмах возникновения иммунодефицитного состояния, системной и органной патологии и риска развития онкологических и инфекционных заболеваний у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Базирующаяcя на полученных результатах концепция о деструктивной роли иммунной системы в патогенезе органной и системной патологии при острой и хронической алкогольной интоксикации подтверждает предположение, что алкоголь и его метаболиты выступают в роли основных патогенных факторов, влияющих на клеточные и гуморальные составляющие иммунной системы. Очевидно, что как острая, так и хроническая алкогольная интоксикация являются причиной значимых нарушений функции иммунной системы: лимфоцитов, NK-клеток и фагоцитов, а также причиной нарушений популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов. В результате алкогольной интоксикации в периферической крови значимо снижается содержания CD4+-лимфоцитов-хелперов, отношение CD4+/CD8+-лимфоцитов при незначимом увеличении CD8+ Т-лимфоцитов, что приводит к разбалансировке иммунной системы и является одной из причин возникновения транзиторного иммунодефицитного состояния у лиц, злоупотребляющих крепкими алкогольными напитками. Острая и хроническая алкогольная интоксикация влияют на состав активированных Т-лимфоцитов, а именно: приводят к увеличению в периферической крови процента активированных CD8+-клеток и к снижению процента активированных CD4+ Т-лимфоцитов. Результатом этого является дисбаланс иммунорегуляторных клеток с превалированием CD8+-клеток над CD4+-лимфоцитами, что свидетельствует о тропности этанола к популяции CD8+ Т-лимфоцитов.
Обнаруженные факты усиления экспрессии молекул HLA I класса на клетках иммунной системы говорят о способности этанола влиять на контактные взаимодействия всех клеток организма человека с CD8+ иммунокомпетентными клетками. Следствием обнаруженного нами усиления экспрессии молекул активации на CD8+ Т-лимфоцитах может стать ускоренное образование из них эффекторных цитотоксических Т-клеток киллеров (CD8+56+ – ЦТЛ), распознающих видоизмененные, в частности, под действием ацетальдегида или иммунных комплексов, клетки организма человека, несущие на своей поверхности молекулы HLA I класса. Этот процесс, в свою очередь, может явиться одной из причин цитолиза видоизмененных гепатоцитов и других клеток организма. Алкогольная интоксикация оказывает влияние на функциональную активность фагоцитарного звена иммунной системы, что выражается усилением кислородзависимой активности фагоцитирующих клеток и снижением их способности к поглощению патогенных микроорганизмов. Усиление кислородзависимой активности фагоцитов может обусловить разрушительное действие свободных радикалов на различные клетки и ткани, а снижение поглотительной способности фагоцитирующих клеток может привести к ослаблению иммунологической реактивности организма и явиться одной из причин частых инфекций и болезней иммунных комплексов.
Кроме того, острая и хроническая алкогольная интоксикация приводят также и к существенным нарушениям гуморального иммунитета, состояние которого определяется активностью иммунокомпетентных клеток. После алкогольной интоксикации в периферической крови как здоровых добровольцев без синдрома зависимости от алкоголя, так и больных алкоголизмом увеличивается содержание IgA и IgE и снижается уровень IgM и IgG. Снижение содержания IgM и IgG может явиться причиной возникновения серьёзных инфекций и респираторных заболеваний у лиц, злоупотребляющих алкоголем, а увеличение содержания IgE повышает риск развития аллергических заболеваний и бронхиальной астмы. Алкогольная интоксикация приводит к увеличению гемолитической активности комплемента, что также может способствовать лизису клеток организма и возникновению органной патологии. Кроме того, выявлено, что алкогольная интоксикация влияет на цитокиновый профиль, что выражается изменениями содержания IL-2, IL-4 и IFN-γ в периферической крови и ведёт к изменению типа иммунного ответа.
Важно, однако, подчеркнуть, что прекращение употребления алкоголя больными алкоголизмом (фаза ремиссии) способствует полному восстановлению клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.
Выявленные нарушения иммунного статуса у больных алкогольной зависимостью диктуют необходимость включения в терапевтическую программу иммуномодулирующих препаратов в случае продолжающегося употребления алкоголя.
Таким образом, в настоящей работе вскрыты патогенетические механизмы повреждающего действия острой и хронической алкогольной интоксикации на клеточные и гуморальные звенья иммунитета и обоснована деструктивная роль иммунной системы в развитии органной и системной патологии.
Часть VI. Выводы
1. Острая алкогольная интоксикация в культурах клеток крови in vitro оказывает угнетающее влияние на CD4+ Т-лимфоциты, NK-клетки киллеры и функциональную активность фагоцитирующих клеток. Показано, что этанол обладает тропностью к CD8+ цитолитическим Т-лимфоцитам, а именно: усиливает пролиферативную активность этих Т-лимфоцитов, индуцированную митогенным лектином Con A, и экспрессию на них активационных молекул − CD25, HLA-DR и CD38.
2. Острая (в дозах 0,2 л и более крепкого алкоголя) и хроническая алкогольная интоксикация характеризуются нарушениями гемограммы, пролиферативной активности CD4+- и CD8+-лимфоцитов, В-лимфоцитов и цитолитической активности NK-клеток. Снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности является предпосылкой возникновения транзиторного иммунодефицитного состояния.
3. Выявленные изменения активационного состава лимфоцитов при острой (в дозах 0,2 л и более крепкого алкоголя) и хронической алкогольной интоксикации, а именно: повышение содержания CD8+DR+ и CD8+25+ Т-лимфоцитов в периферической крови приводит к активации эффекторного звена иммунной системы (цитолитических Т-клеток киллеров), результатом действия которого может явиться возникновение алкогольного поражения органов и тканей организма. Обнаруженные изменения CD4+DR+ Т-лимфоцитов и NKDR+-клеток зависят от длительности алкогольной интоксикации и, соответственно, от продолжительности алкогольного заболевания.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 |
Основные порталы (построено редакторами)