Клиническая фармакология антимикробных средств (стр. 3 )

Устойчивость – сохранение способности возбудителя к размножению при терапевтической концентрации антибиотика.

Виды устойчивости:

- природная

- приобретенная

1) первичная 

2) вторичная

Природная устойчивость означает, что препарат не может воздействовать на возбудителя, т. к. либо не способен проникать, либо нет точки приложения для его действия (пенициллин и гр.(-) бактерии, пенициллин и атипические возбудители).

Приобретенная устойчивость – возникает вследствие контакта возбудителя с антибиотиком.

первичная – когда возбудитель ещё до начала лечения обладал резистентностью; вторичная – когда устойчивость развивается под действием антибиотика (использование антибиотика либо в малых дозах, либо при частом использовании одного и того же препарата).

Для приобретенной устойчивости характерны 2 типа развития или наследования:

хромосомный экстрахромосомный

Хромосомная устойчивость происходит в результате мутаций при клеточном делении. При этом устойчивость может развиться после одноступенчатой или многоступенчатой мутации, что обуславливает скорость её развития (быструю или медленную).

Типы  наследования  резистентности:

  -  хромосомный

  -  экстрахромосомный  (генный или плазмидный)

ХРОМОСОМНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

УСТОЙЧИВОСТИ

Тип	Группы  антибиотиков
“Стрептомициновый” (быстрый, одноступенчатой мутацией)	- стрептомицин   - рифампицин   - макролиды   - линкомицин   - налидиксовая кислота
“Пенициллиновый” (медленный, (многоступенчатыми мутациями)	пенициллины цефалоспорины другие аминогликозиды левомицетин сульфаниламиды метронидазол

При выборе антибиотика надо отдавать предпочтение препаратам с медленным типом для уменьшения резистентности. Исключение составляют макролиды при микоплазменной инфекции – у них самая малая МПК, к ним не развивается резистентность.

Экстрахромосомная устойчивость связана с образованием плазмид, несущих генетическую информацию о развитии устойчивости. Это самый жестокий тип передачи устойчивости и часто приводит к первичной устойчивости (когда больной, ранее не принимавший антибиотики, может унаследовать или получить резистентный штамм возбудителя). Этот вид часто приводит к множественной резистентности (полирезистентности).

Основные механизмы резистентности.

Выработка ферментов, разрушающих антибиотики (обычно плазмидный тип наследования). Пример: β-лактамазы, пенициллиназа (вырабатываемая золотистым стафилококком, 5 типов лактамаз, вырабатываемых гр.(-) бактериями (клебсиеллой, кишечной палочкой, шигеллой)). Способы защиты: а) ингибиторы β-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам (ингибируют пенициллиназу и β-лактамазу Гемофильной палочки и клебсиеллы); б) создание антибиотиков, устойчивых к действию β-лактамаз (III генерация цефалоспоринов, карбапенемы, монобактамы). Нарушение проницаемости бактериальной стенки для антибиотиков (обычно это является результатом хромосомной мутации и образования L-форм). Пример: развитие устойчивости синегнойной палочки к гентамицину. Метод профилактики – выбор антибиотиков с развитием медленной резистентности. Нарушение функции транспортных белков для антибиотиков. Первично эти белки были открыты для пенициллина и их назвали ПСБ (пенициллинсвязывающие белки), позже были открыты белки переносчики и для других препаратов. Пример: появление метициллин-резистивных стафилококков, развитие резистентности возбудителей к фторхинолонам (нарушение функции ДНК). Нет способов борьбы с этим видом устойчивости – это огромная проблема в лечении!

β-лактамные антибиотики включают большую группу препаратов, общим для которых является наличие β-лактамного кольца. β-лактамное кольцо является мишенью ферментов бактерий - β-лактамаз (пенициллиназ, цефалоспориназ), при действии которых кольцо разрывается и антибиотик теряет антимикробную активность.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ.

Общие свойства

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ	ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ
Бактерицидность	Короткий период полувыведения
Хорошая переносимость	Нестабильны в кислой среде
Низкая стоимость	Разрушаются пенициллиназами
Хорошее распределение
Широкий диапазон дозировок
Низкая токсичность

КЛАССИФИКАЦИЯ  ПЕНИЦИЛЛИНОВ

I. Природные

Бензилпенициллин (G) Феноксиметилпенициллин (V) Пролонгированные пенициллины (новоцин (+ новокаин), бициллин (+ бензатин))

II. Антистафилококковые (пенициллиназоустйчивые)

метициллин оксациллин клоксациллин нафциллин дифлоксациллин флуклоциллин

III. Широкого спектра

ампициллин амоксициллин

IV. Антисинегнойные пенициллины

карбоксипенициллин

карбенициллин

кариндациллин

тикарциллин

Уреидопенициллины: азлоциллин пиперациллин мезлоциллин

       

       V. Комбинация 2-х пенициллинов

ампиокс

VI. Комбинация с ингибиторами β-лактамаз

амоксиклав, аугментин (амоксициллин+клавулановая кислота) уназин (ампициллин+сульбактам) тиментин (тикарциллин+клавулановая кислота)

Природные пенициллины

бензилпенициллин (G) феноксиметилпенициллин (V, оспен, клиацил)

Спектр:

Гр.(+) кокки        Стафилококк – в 80-90% вырабатывает пенициллиназу (не чувствителен)

       Стрептококк        – гемолитический

Энтерококки (низкочувствительны) Пневмококк (резистентность 7-45% в разных странах)

Гр.(-) кокки        Гонококки

                       Менингококки

Гр.(-) палочки        Не чувствительны

Гр.(+) палочки        Дифтерия

                       Кластридия                        

                       Возбудитель столбняка

Феноксиметилпенициллин – кислотоустойчив (применяется per os) менее активен (только гр.(+) кокки). Применяется при легких инфекциях (ангина, фарингит).

Бициллин – труднорастворимая соль, в мышцах создается депо, откуда постоянно высвобождается, поддерживая концентрацию в крови долгое время на высоком уровне (около 4 недель). Применяется при вторичной профилактике ревматизма.

Антистафилококковые – пенициллиназоустойчивые пенициллины

Метициллин – по спектру действия дублирует пенициллин, но менее активен. Единственное показание – стафилакокковые инфекции. Более токсичен (геморрагии, циститы). Устарел, используется редко. В последние годы появились метициллин резистентные штаммы St. aureus (24%), устойчивые ко всем пенициллинам и цефалоспоринам. При метициллинрезистентности применяют – ванкомицин, фторхинолоны, имипенем.

Оксациллин – слабее пенициллина, сильнее метициллина, действует на пенициллинрезистентные штаммы.

Фторированные, хлорированные оксациллины – действуют на гр.(+) флору (в основном на St. aureus).

клоксациллин (тегопен) диклоксациллин (динапен) флуклоксациллин (флупен)

Хорошо накапливается в секрете (бронхи, простата, слюна, проникает в пазухи, полости уха, суставы; флуклоксациллин проникает в кость, эндокард). Меньше биодоступность, чаще возникает диспепсия, дисбактериоз, фотосенсибилизация. Элиминируется с мочой. При ХПН необходима коррекция дозы.

Пенициллины широкого спектра действия.

Аминопенициллины

       Ампициллин

Спектр:        гр.(+) кокки, кроме пенициллинорезистентных штаммов, на энтерококки действует активнее пенициллина.

               Гр.(-) – гемофильная палочка, кишечная палочка, протей (мирабилис), сальмонелла, шигела, maraxella cat.

Устойчивы – синегнойная палочка, клебсиелла, serratia, протей индолположительный, бактероиды.

Широкое применение ампициллина обусловило появление устойчивых штаммов (30% штаммов кишечной палочки, 10% штаммов гемофильной палочки и т. д.).

Метаболизируется в печени, активный метаболит – амоксициллин, имеющий большую биодоступность, элеминируется почками, проникает через гематоэнцефалический барьер, при тяжелой ХПН требует коррекции дозы.

Хорошо проникает и накапливается в пазухах, легких, бронхиальном секрете, гениталиях, простате.

Аллергические реакции – 5-6%. 60% перекрестной аллергии с пенициллином. Побочные эффекты – диспепсия, псевдомембранозный колит (связано с разрастанием Cl. defficile).

Эффект не зависит от приема пищи, антацидов.

Антисинегнойные пенициллины

Синегнойная палочка обладает толстой клеточной стенкой, вырабатывает β-лактамазы, т. е. обладает всеми видами резистентности.

Карбенициллин – в настоящее время чувствительность к нему синегнойной палочки составляет 25%.

Спектр:        Гр. (+) – малоактивен

               Пенициллинрезистентные штаммы – устойчивы.

- Синегнойная палочка, индол положительный протей, морганелла, энтеробактер.

Накапливается в кости и поэтому применяется при посттравматическом остеомиелите.

Тикарциллин – в 4 раза активнее карбинициллина.

Уреидопенициллин (азлоциллин) – устойчив к β-лактамазам синегнойной палочки.