Клиническая фармакология антимикробных средств (стр. 5 )

Цефадроксил (Дурицеф, Цефдур) – доза 0,5 – 2 раза или 1,0 – 1 раз в день. Действует на morax. cat., кишечную палочку, на клебсиеллу слабо, на протея мирабилис и другие гр(+) кокки. Показания: фарингит, тонзиллит вызванный гемолизирующим стрептококком, неосложненная инфекция мочевых путей, стафилококковое и стрептококковое поражение кожи.

II группа – гр(+) флора и гемофильная палочка, moraxella cataralis включая ампициллинрезистентные штаммы, энтеробактерии (кишечная палочка, протей, клебсиелла, гр(-) кокки, даже анаэробы (кроме B. fragilis)). На синегнойную палочку не действует. Более устойчивы к действию лактамаз.

Цефаклор (Верцеф, Цеклор) – доза 0,5 – 3 раза в день. Период полувыведения 2-2,5 часа. Высокая биодоступность. Хорошо проникает в пазухи, уши, верхние дыхательные пути, кожу, мочу, гениталии, бронхиальный секрет.

Цефуроксим аксетил (Зиннат) – доза 0,25 – 2 раза в день. Устойчив к действию β-лактамаз. Действует на вышеперечисленные микроорганизмы и сальмонеллу, шигеллу, клостридии. Отмечается улучшенное всасывание препарата во время еды. После всасывания переходит в активную форму цефуроксим. Эффективность при внегоспитальной пневмонии – 57-73%.

III группа – широкий гр(-) спектр, устойчивы к действию β-лактамаз, менее активны в отношении гр(+) флоры (стафилококка).

Цефподоксим (Орелокс) – доза 200 мг – 2 раза в день. Действует на все гр(-) бактерии, кроме синегнойной палочки. Проникает в бронхи, плевральную жидкость.

Цефиксим (Цефепан, Супракс) – 1 раз в сутки, кислотостабильный, пенициллиназаустойчивый цефалоспорин.

Цефтибутен (Цедекс)– доза 400 мг (200мг 2 раза в день) у взрослых, 9 мг/кг у детей. Высокоактивен против гр(-) бактерий. Показания: отиты, фарингиты, урогенитальная инфекция.

Классификация цефалоспоринов по поколениям

ПАРЭНТЕРАЛЬНЫЕ	ПЕРОРАЛЬНЫЕ
1-го поколения
Цефалотин (Кефлин) Цефалоридин Цефазолин (Кефзол) Цефапирин (Цефадин)	Цефалексин (Кефлекс) Цефарадин (Велозеф) Цефадроксил (Дурицеф)
2-го поколения
Цефуроксим (Зинацеф) Цефамандол (Мандол) Цефоницид (Моноцид) Цефоранид (Крецеф)	Цефаклор (Цеклор) Цефуроксим аксетил (Зиннат)
3-го поколения
Цефотаксим (Клафоран) Цефоперазон (Цефабид, Дардум) Цефтазидим (Фортум, Кефадим) Цефтриаксон (Роцефин) Цефтизоксим (Цефизон) Цефпиром (Цефром) Цефепим	Цефтамет пивоксил Цефподоксим проксетил Цефиксим
4- го поколения
Цефпиром (Кейтен, Цефром) Цефепим (Максипим)	----------------

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЦС

Короткий период полувыведения, кроме цефтриаксона, цефотетана. Широкое распределение в организме и проникновение в ткани, даже кости. Последнее поколение достигает терапевтической дозы в спиномозговой жидкости, особенно при воспалении (препарат выбора). Отсутствуют метаболиты в печени (кроме цефалотина (кефзола), цефотоксима (клафорана), цефподоксима). Преимущественно почечная элиминация в неизмененном виде (кроме цефтриаксона, цефотоксима, цефаперазона – которые на 40% экскретируются желчью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦС

I.  Аллергические реакции  (частота 5%), перекрестная реактивность с пенициллинами до 50%.

II.  Нефротоксичность  ( у I генерации )

III. Гепатотоксичность (цефалоридин, цефалотин, цефокситин, имипенем, азтреонам)

IV.        Нарушение свертывания крови 

- нарушение агрегации тромбоцитов (латамокцеф)

- снижение синтеза витамина К (цефоперазон, цефамандол, латамокцеф)

V.  Дисбактериоз

Близкие к цефалоспоринам β-лактамные антибиотики.

Карбапенемы.

имипинем (парэнтеральный) – тиенам. Разрушается дигидроксипептидазой, поэтому добавляют цилостатин. Абсолютно устойчив к β-лактамазам, ультраширокий спектр (все гр(+), энтерококки, стафилококки, все гр(-), синегнойная палочка, все анаэробы). Разрушается в кислой среде желудка, поэтому вводится парэнтерально. Экскретируется почками. Показания: тяжелая госпитальная инфекция, mixt флора (аэробы + анаэробы), резистентные штаммы. меропенем – еще активнее тиенама.

Монобактамы.

азтреонам (азактам) – Устойчив к β-лактамазам. Действует на гр(-) флору, резистентные штаммы синегнойной палочки. Вводится парэнтерально. Период полувыведения – 1,5-2 часа. Элиминируется почками. Проходит ГЭБ. Показания: тяжелая инфекция, вирус, гр(-) флора.

Карбоцефемы

лоракарбеф (лорабид, лорафем) – гр(+) и гр(-) флора, кромесинегнойной палочки (как цефаклор). Применяется перорально. Побочные эффекты: возможны судороги.

Аминогликозиды

Общие свойства:

Мощное бактерицидное действие широкого спектра. Высокая токсичность (низкая избирательная токсичность). Нет внутригрупповой устойчивости. Редкие аллергические реакции

Спектр действия:

Действует только на внеклеточные микроорганизмы.

Гр(-) аэробные кокки. Гр(-) бактерии – кишечная палочка, протей, enterobacter, serratia, синегнойная палочка (II-III поколение), микобактерии туберкулеза (стрептомицин, каномицин). Анаэробы устойчивы. На гр(+) флору действуют в сочетании с β-лактамными антибиотиками, резко усиливая их действие.

Механизмы резистентности:

Образование плазмид (обеспечивают выработку ферментов, инактивирующих аминогликазиды. Около 15). Нарушение проницаемости бактериальной стенки для антибиотика (хромосомный тип).

КЛАССИФИКАЦИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

I  генерация	- стрептомицин   - канамицин   - неомицин   - мономицин
II  генерация	- гентамицин   - тобрамицин   - сизомицин   - дибекацин
III  генерация	- амикацин   - нетилмицин

I генерация:

Стрептомицин действует на возбудителей туберкулеза, бруцеллеза, туляремии

неомицин применяется внутрь для уничтожения бактерий живущих в кишечнике (перед операцией, при дисбактериозе).

канамицин (кантрекс) – применяется при туберкулезе и местно.

II генерация:

Гентамицин – действует на синегнойную палочку (50%), более нефротоксичен чем I поколение. Доза 240 мг в сутки. Вводится парэнтерально. Период полувыведения 3-4 часа. Наблюдается резистентность у acenetobactr, enterobacter. Через ГЭБ проникает плохо.

Тобрамицин (Бруламицин) – более активен против синегнойной палочки, менее токсичен. Проходит ГЭБ, проникает в ткань мозга (абсцесс, менингит).

К вопросу о долговременных тенденциях в антибиотикотерапии. Согласно прогнозу применение аминогликозидов должно было сокращаться. Частично прогноз оправдывается. Действительно, в виде монотерапии они могут применяться только в урологии. К сожалению, есть картина применения гентамицина в бронхолегочной патологии. Критерий безуспешности лечения – средний срок лечения пневмонии гентамицином – 20 дней, вместо традиционных 16-17 на стандартном ампициллине с гентамицином.

Считается, что он не малоэффективен при пневмониях, а полностью не эффективен и больные поправляются сами или за счет других антибиотиков, применяемых совместно.

Но аминогликозиды не уходят и никогда не уйдут, по одной простой причине – они являются практически единственной группой препаратов, обладающей синергизмом с β-лактамами. Самый известный пример синергизма – ампициллин + гентамицин. То есть в широкой практике сохраняются дешевые антибиотики, которые по отдельности малоэффективны. Даже при устойчивости возбудителей к препаратам резерва, добавление гентамицина к цефтазидиму, ципрофлоксацину, карбапинему, ванкомицину, делает их эффективными.

Для аминогликозидов характерны общие свойства:

Спектр антимикробной активности – это средства для лечения гр(-) инфекции. Все неактивны против анаэробов. Все обладают невысокой активностью против энтерококков и стрептококков, в том числе пневмококка. Это их качество используется для коррекции дисбиоза кишечника. Перорально они уничтожают гр(-) бактерии, не трогая нормальных обитателей – энтерококка и анаэробов. Общая черта – побочные эффекты – ото - и нефротоксичность, причем у тобрамицина и метициллина меньше, чем у гентамицина и амикацина.

Они усиливают миорелаксирующее действие общих анестетиков и курареподобных средств. Поэтому их трудно использовать для периоперационной профилактики инфекции.

Стрептомицин вынужденно остается в арсенале фтизиатров так как он и канамицин являются одной из основных причин глухоты у больных.

Амикацин – один из наиболее активных антибиотиков против гр(-) флоры. Это препарат резерва наряду с карбапенемами, ципрофлоксацином, цефтазидимом и цефепимом.

В международной литературе обсуждается вопрос об однократном введении суточной дозы аминогликозидов:

Большая безопасность режима по сравнению с традиционным. (Снижение риска токсических поражений); Большая эффективность лечения; Высокий уровень антибиотика позволяет нивелировать такой недостаток, как низкая тканевая концентрация. Экономия шприцев и труда медсестер.

Для уменьшения токсического действия - рекомендуется:

Не применять препараты более 7 дней Избегать сочетания с некоторыми препаратами (дихлотиазид, этакриновая кислота, ванкомицин).

Сизомицин – активнее гентамицина. Действует на синегнойную палочку, протей, клебсиеллу, энтеробактерии.

Аминогликозиды III генерации.

Нетилмицин – активен в отношении флоры, устойчивой к аминогликозидам I-II поколения. Менее токсичен, так как имеет двойной путь выведения.

Амикацин – самый мощный аминогликозид, действующий на штаммы, устойчивые к аминогликозидам I-II генерации и нетилмицину, активен при тяжелой синегнойной и полирезистентной гр(-) инфекции.