Клиническая фармакология антимикробных средств (стр. 6 )

Фармакокинетика аминогликозидов.

Не всасываются в кишечнике – это свойство используется для назначения аминогликозидов внутрь (стерилизация кишечника). Маленький объем распределения, следовательно проникают во внеклеточную жидкость (в плевру, перитонеум, но не в клетки). Период полувыведения непродолжительный (2,5-3 часа). Суточная доза обычно вводится 3 раза в сутки. Экскреция в неизмененном виде почками. Очень высокая концентрация в корковом слое и моче. Строгая коррекция дозы при ХПН.

Показания к применению:

Инфекция, вызванная гр(-) бактериями. Бактериальный эндокардит (стрептококк, стафилококк, энтерококк, в комбинации с пенициллинами). Внутригоспитальная инфекция. Местно

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Различают 3 группы побочных эффектов: ото-, нефро - и нейротоксичность.

У аминогликозидов III поколения менее выражены, но есть.

Нефротоксичность (обратима) проявляется на 10-12 день лечения, сопровождается азотемией, гематурией, связана с повреждением эпителия проксимальных канальцев. Наибольшей нефротоксичностью обладает гентамицин.

Зависит от дозы и длительности терапии. При ХПН коррекция дозы. Не сочетать с другими нефротоксичными препаратами: НПВС, ванкомицин и др.)

Ототоксичность (необратима до 25%)

Кохлеарная Вестибулярная (регресс после отмены).

Нарушение слуха симметричное, двухстороннее, чаще у пожилых людей и больных с нарушением функции почек. Ототоксичность дозозависима, объясняется повышением концентрации аминогликозидов в эндо и перилимфе внутреннего уха. Особенно чувствительны сенсорные клетки, они не регенерируют.

Нейротоксичность (курареподобное действие) проявляется параличами. Особенно опасен паралич дыхательной мускулатуры, у больных после общей анестезии и применения миорелаксантов.

ХИНОЛОНЫ

Нефторированные Фторированные

Единый механизм действия – ингибирование ДНК-гиразы на этапе спирализации молекул белка микроба путем связывания её, следовательно вызывается гибель микроорганизма. Но фторхинолоны обладают дополнительнельным механизмом действия за счет повышения степени проникновения в клетку и возможности бактерицидного действия.

Наличие фтора приводит к лучшей пенетрации препарата в клетку. Повышается внутриклеточная концентрация препарата. Повышается проникновение и накопление препарата в различных тканях и повышается токсичность их.

КЛАССИФИКАЦИЯ  ХИНОЛОНОВ

Хинолоны	Фторхинолоны
- налидиксовая кислота - пипемидиновая кислота - оксолиниевая кислота	I поколение (монофторированные) - офлоксацин - норфлоксацин - ципрофлоксацин - пефлоксацин
II поколение (дифторированные) - дифлоксацин - ломефлоксацин - спарфлоксацин
III поколение (трифторированные) - флероксацин - тосуфлоксацин -темафлоксацин

Налидиксовая кислота – невиграмон, неграм. Доза 0,5 гр 4 раза в день.

Оксолиниевая кислота – грамурин.

Пипемидиновая кислота – палин, пимидель.

Бактериостатики, к ним быстро развивается резистентность, имеют ограниченный спектр действия (гр(-)флора, кроме синегнойной палочки), низкая биодоступность, плохо проникают в ткани, низкая концентрация везде, кроме мочи. Показания: инфекция мочевых путей.

Фторхинолоны

I поколение – норфлоксацин (налицин) – монофторированное соединение.

II поколение - Дифторированные соединения – повышение активности: микоплазмы, хламидии, синегнойная палочка

III поколение – Трифторированные соединения – повышение активности к пневмококкам, резистентным штаммам стафилококка, анаэробам.

РАЗЛИЧИЯ  ХИНОЛОНОВ И ФТОРХИНОЛОНОВ

Хинолоны	Фторхинолоны
1. Антимикробный спектр
Грам - энтеробактерии	Грам+, грам - в том числе Pseud. aeruginosa, Bacteroides, Mycoplasma, Chlamidii, микабактерия туберкулеза
2. Развитие резистентности
- быстрое	- медленное
3. Постантибиотическое действие
- отсутствует	- выраженное
4. Фармакокинетические свойства
- низкая биодоступность - плохое проникновение в   ткани	- высокая биодоступность - высокая степень проникно-   вения в ткани, через гисто-   гематические барьеры - внутриклеточное накопление
5. Показания
- мочевая инфекция - некоторые кишечные   инфекции	- системные инфекции любой   локализации - генерализованные инфекции
6. Лекарственные формы
р/о Применяются у взрослых и детей	Р/о,  п/э Применяются только у взрослых

Поэтому в настоящее время хинолоны почти полностью вытеснены фторхинолонами – высокоактивными химиопрепаратами системного действия.

Фармакокинетика фторхинолонов (ФХ).

Все ФХ хорошо всасываются, достигают максимума концентрации через 1-3 часа. Антациды нарушают всасывание. ФХ хорошо проникают в органы и ткани, клетки. Концентрация ФХ в органах и тканях примерно такая же как в сыворотке. Низкая связь с белками (не более 30%).

Различаются по липидорастворимости, что обуславливает некоторые различия в МПК. Липофильность во многом зависит от молекул фтора. Гидрофильные – норфлокс, офлоксацин. Умеренно липофильный – ципрофлоксацин. Липофильные – пефлоксацин и все новые группы. Липофильные ФХ лучше проникают через все барьеры.

Периоды полувыведения различны:

Ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксафлоксоцин – применяют 2 раза в сутки.

Пефлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, флерофлоксацин – 1 раз в сутки.

4. Элиминация – выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Офлоксацин – имеет почечную элиминация (Коррекция дозы при ХПН).

Пефлоксацин – выводится только печенью (коррекция дозы при циррозе печени).

Остальные – имеют 2 пути выведения (почечный и желчный).

Ципрофлоксацин (Ципробай, Ципринол, Цефрам)– золотой стандарт, высокоактивен в отношении стафилококков, стрептококков, синегнойной палочки, энтеробактера. Показания: инфекции нижних дыхательных путей, желчевыводящих путей, мочевыводящих путей, кишечные инфекции, интраабдоменальные, тазовые инфекции, инфекция кожи, мягких тканей, суставов, костей, гонорея (0,5 гр однократно), простатит.

Дозы 250 мг 2 раза или 500 мг 2 раза в течение 7-10 дней.

Взаимодействует с теофиллином (замедляет его метаболизм, повышает концентрацию в крови).

Офлоксацин (Таривид) – по антимикробной активности близок к цефалоспоринам, но более активен против St. aureus; менее – в отношении синегнойной палочки, энтеробактера, пневмококка. Лучше биодоступность, более длительный период полувыведения, более высокая концентрация в сыворотке, проникает в кости.

Дозировка 200 мг 2 раза в день, 400 мг 2 раза в день, гонорея – 400 мг однократно.

Пефлоксацин (Пефлацин, Абактал). Слабее действие на гр(+) стафилококки, стрептококки. Высоко активен в отношении прокариотов (особенно хламидий), энтеробактерий, гр(-) кокков, синегнойной палочки, клебсиеллы. Проникает в кости, через ГЭБ (менингиты), в перитонеальную жидкость, простату, органы брюшной полости. Активно метаболизируется в печени, активные метаболиты элиминируются почками, частично выделяются с желчью. Корректировка дозы при тяжелой ХПН и печеночной недостаточности. Из всех ФХ более подходит для лечения ЖВП и перитонита. Дозы 400 мг 2 раза в день или 400 мг 1 раз в день (при инфекции мочевыводящих путей).

Ломефлоксацин (Моксаквин). Высокочувствительны энтеробактерии, в том числе штаммы, резистентные ко многим β-лактамам, действует на синегнойную палочку (75%), стафилококк (88%), в том числе и устойчивые штаммы, пневмокок (77%). Резистентность развивается медленно, в основном у St. aureus, ацинетобактера. Перекрестной устойчивости нет. Чувствительны все кишечные палочки, хламидии, йерсинии. Биодоступность 98%. Хорошо накапливается в легочной ткани, жидкостях (концентрация в 2-3 раза выше чем в плазме крови), в ткани предстательной железы, моче, гинеталиях. Метаболизируется в 5 метаболитов, один из них обладает антимикробной активностью. Необходима коррекция дозы при тяжелой ХПН (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин). Не влияет на метаболизм теофиллинов. Дозировка – 400 мг 1 раз в день.

Спарфлоксацин (Загам).

Большая активность в отношении гр(+) кокков, особенно пенициллин - и эритромицинустойчивых пневмококков, MRSA, сохраняет высокую активность и в отношении гр(-) флоры. Наиболее активен из всех ФХ в отношении микоплазмы. Метаболизируется в печени, неактивные метаболиты выводятся 2/3 с фекалиями, 1/3 с мочой.

Грепафлоксацин (Раксар) – высокоактивен в отношении пневмококков, в том числе резистентных к пенициллину, гемолитической палочки, M. Cataralis, прокариотов. Создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, альвеолярной жидкости. Высокоэффективен в отношении внебольничных пневмоний и обструктивных хронических бронхитов. Дозы – 400 или 600 мг 1 раз в день (хронические бронхиты, пневмонии) в течение 10 дней, гонорея – 400 мг однократно, генитальный хламидиоз – 400 мг в 1 раз день, в течение 7 дней.

Побочные реакции (ПР) и противопоказания ФХ

Возможные ПР	Противопоказания к применению
- ЖКТ: тошнота, боли в эпигастрии, нарушение аппетита, диарея, рвота	- гиперчувствительность к препаратам класса хинолонов
- Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь	- беременность, кормление грудью. Дети в возрасте до 12-15 лет. Обсуждается применение по специальным показаниям – муковисцедоз, тяжелые инфекции
- Фотодерматоз	- дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы
- ЦНС: головные боли, головокружение, бессонница, состояние возбуждения, очень редко судороги
- Артралгии, миалгии, очень редко тендовагиниты
- Тромбоцитопения (редко), дисбактериоз, псевдомембранозный колит.

МАКРОЛИДЫ