Лекция 6. Фармакология средств для лечения
заболеваний желчевыводящих путей
Круг препаратов за последние годы изменился крайне незначительно. Актуальность терапии связана с тем, что эти заболевания превышают язвенную болезнь в 2 раза у мужчин и в 10 раз у женщин.
Основные виды патологии
1. Дискинезия желчевыводящих путей
· первичная
· вторичная
· гипермоторная
· гипомоторная
2. Острый холецистит
3. Хронический холецистит
4. Желчнокаменная болезнь
При этом заболевании имеется воспалительный и интоксикационный синдром и дискинезия.
Препараты
· желчегонные о их целесообразности нецелесообразности постоянно идут дискуссии
· спазмолитики
· хенотерапия п о растворению холестериновых конкрементов
· антибактериальные препараты для лечения острых и хронических хлециститов
Основным компонентом желчи для образования холестерина является уксусный спирт
Исходный компонент - уксусная кислота, которая проходит ряд превращений.
А Ц Е Т А Т Х О Л Е С Т Е Р И Н
3-окси-3-метил-глюторил-Ко-А 7 альфа-гидрохолевая кислота
оксиметил-глюторил-Ко-А 7 альфа-оксихолевая кислота
мевалоновая кислота холевая кислота хеноксиленовая к-та
хиецар коньюгация с таурином и глицином
Физиологические свойства желчи
1. Эмульгирует жиры, увеличивает поверхность на которой осуществляется гидролиз жиров.
2. Усиливает гидролиз
3. Способствует всасыванию жирорастворимых витаминов, холистерина, солей ...
4. Способствует переводу желудочного пищеварения на кишечное путём нейтрализации HCl и... пепсина
5. Обладает бактерицидным действием, задерживает развитие гнилостных процессов в кишечнике
6. Стимулирует перистальтику кишечника
7. Является важнейшим физиологическим стимулятором желчеобразовательной функции печени.
Первичные кислоты холевая и дезоксихолевая они образут соединения с таурином 80% и глицином 20% и это соотношение отражает уровень литогенности желчи. Чем больше холестерина и чем меньше желчных кислот, тем больше опасность образования холестериновых камней. В организме происходит энтерогапатогенная циркуляция желчных кислот, в кишечнике они образуют вторичные желчные кислоты литохолевая и дезоксилитохолевая 80% их всасывается обратно в кровь, а 10-15% выводится с калом и
этот недостаток восполняется синтезом их в гепатоцитах. В организме человека 5-8 гр. желчных кислот, за сутки циркуляция их проходит 5-8 циклов и плюс синтез желчных кислот. Желчные кислоты основной компонент желчи + вода + электролиты и рН желчи близка к рН крови. Процесс желчеобразования идёт непрерывно и желчные кислоты попадают в желчные протоки и образуется осмотический градиент. Количество желчи 10 мл на 1 кг массы, от мл в сутки, выделение желчи в желчные протоки ассоциировано с приёмом пищи и большие перерывы приводят к застою и образованию камней, выделение желчи согласованный процесс расслабления желчных ходов и сфинктеров....
Группы желчегонных средств - существует тенденции от полного неприятия этих средств как неэффективных до признания их необходимости, особенно фитотерапевтами, так как они в основном растительного происхождения. Желчегонные средства имеют определённую терапевтическую эффективность, умеренно выраженную и рассматриваются как дополнение к сппазмолитикам и антибактериальным средствам. Желчегонные средства, вещества различного происхождения (животного, растительного, синтетического) повышающие секрецию желчи и способствующие её выходу в 12-перстную кишку.
Классификация желчегонных средств
1. Препараты стимулирующие желчеотделение (холеретики)
1.1. Препараты увеличивающие секрецию желчи и стимулирующие
образование желчных кислот (истинные холеретики)
1.1.1. Препараты содержащие желчь
1.1.2. Синтетические препараты
1.1.3. Препараты растительного происхождения
1.2. Препараты увеличивающие секрецию желчи преимущественно
за счёт водного компонента
2. Препараты стимулирующие выведение желчи (холекинетики)
2.1. Препараты вызывающие повышение тонуса желчного пузыря и снижающие тонус желчевыводящих путей (опасны при холелитиазе могут вызвать механическую желтуху)
2.2. Препараты вызывающие расслабление тонуса желчевыводящих путей (холеспазмолитики) - облегчают при коликах, снимают сильные боли, способствуют отхождению мелких конкрементов и прохождению их через желчные протоки
Фармакодинамика истинных холеретиков - они содержат нативную желчь и стимулируют энтерорецепторы кишечника, стимулируя синтез желчных кислот и других компонентов желчи в гепатоцитах. Они стимулируют каникулярный ток желчи по желчным ходам и вновь синтезированные компоненты желчи создают осмотический градиент между кровью и желчью и по разнице градиента в желчь устремляется вода и электролиты. Эти препараты уменьшают реабсорбцию анионов и катионов и способствуют образованию объёма желчи. Основные препараты аллохол, леобил, холензим.
Сравнительная характеристика препаратов
Препарат | Характеристика действия | Холинолитическое действие | |
увел. объём желчи | увелич. колич холатов | ||
Аллохол | ++ | ++ | отсутствует |
Холензим | + | ++ | + |
Леобил | +++ | ++ | отсутствует |
Наиболее мощный препарат леобил в нем больше всего нативной желчи и он увеличивает и количество секретируемой желчи.
Аллохол средний по эффективности действия препарат, обладает также очень слабым холинолитическим действием и может использоваться как дополнительный препарат, но при хлецистохолангитах он мало эффективен.
Холензим слабый препарат, он увеличивает количество холатов и может влиять на секрецию желчи, обладает лёгким спазмолитическим действием и показан с дискинезией желчевыводящих путей.
Состав и дозы препаратов
Препарат | Ингредиенты | Доза |
аллохол | желчь 80 мг, экстракт чеснока 40 мг, экстракт крапивы 5 мг, уголь активированный 25 мг | по 1-2 табл. 3-4 раза в день после еды |
леобил | леофилизированная желчь 200 мг | по 1-3 табл. 3 р в нач еды |
холензим | пепсин 10 мг, высушенная подж. железа и слиз. обол. крупного рог. скота по 100 мг | 1-2 табл. 3 р в день после еды |
ферментные преп. содерж желчь фестал, дигестал и др. | желчь 25 мг, панкреатин, ферменты эквивалентные 192-200 мг панкреатина | по 1-3 табл. 3-4 раз в день во время еды¦или после еды |
Группа синтетических холеретиков - механизм действия, преппарат попадает в гепатоцит и трансформируется образуя глюкуроновую кислоту, которая пповышает секрецию желчи, повышается осмотическое давление и увеличивается поступление воды и электролитов, таким образом увеличивается объём секретируемой желчи и в меньшей степени влияют на синтез холатов. Препараты никодин, циквалон, оксифенамид.
Препарат | Характеристика действия | Холинолитическое действие | Холецисто- спазмолититическое действие | |
увел. объём желчи | увелич. колич холатов | |||
Никодин | + | ++ | - | |
Циквалон | ++ | - | ++ | - |
Оксифенамид | +++ | - | - | + |
Никодин образует формальдегид и в сочетании с антибиотиками повышает антибактериальное действие. Амид никотиновой кислоты стимулирует обменные процессы в гепатоцитах
Дозы препаратов
Препарат | Дозы |
Оксифенамид | внутрь 0,25-0,5 3 раза в день перед едой |
Никодин | внутрь 0,5-1,0 3-4 раза в день перед едой |
Циквалон | внутрь 0,1 3-4 раза в день перед едо |
Растительные препараты
Используют настои и отвары 1:50 обладают холеретическим, холикинетическим действием, улучшают метаболизм, обладают противовоспалительным и противомикробным действием, антиспастическим действием, участвуют в обмене витаминов. Их действие менее выражено и эффект наступает при длительных курсах и регулярном приёме.
Механизм действия растительных препаратов - они создают активные вещества фитостерины, флавоноиды, витамины, эфирные масла (терпены), нередко они обладают собственным холецистокинетическим действием, выделяют дубильные вещества и др. Они влияют на гепатоциты и способствуют метаболизму глюкуронидов и образованию желчных кислот и повышают осмотическое давление в желчи и вызывают холерез.
Препараты бессмертника, кукурузы, шиповника, ландыша, пижмы, кукурумы.
Состав и дозы препаратов растительного происхождения
Препарат | Ингредиенты | Доза |
фламин | сухой экстракт бессмертника песчаного, эфирные масла, смолы, флавоны фитостерины, дубильные вещества | по 1-2 табл3-4 раза в день после еды |
отвар бесс мертника | высушенные корзинки бессмертника 6-12 гр на 200 мл воды | ½ стакана отвара 2-3 р в день |
отвар кукурузных рыл | столбики с рыльцами кукурузы собирают в период созревания початков ситостерин, стигмастерин, жирные масла эфирные масла, сапонины, вит. С и К | внутрь ¼ стак. 3-4 раза в день |
экстр. кукур. Рылец | Внутрь 30-40 капель 2-3 р в день | |
Конвалофламин | флавоновые препараты из травы ландыша флавоноиды, кварцин | 2 табл 3 раза в день |
Холагол | комплекс препаратов коры кукурумы, эмодин, из крушины, эфирные масла | во время еды или после еды |
олеметин(ровахол) | масло мяты перечной, асло эфирное, аирное масло, масло оливы, сера очищеная, масло терпенное | 2 капли 3-5 раз в сутки |
розанол | розовое масло | 2-3 кап. 3 р в д |
холосас | из плодов шиповника вит. С, Р, рибофлавин, каротин | 1 чайная ложка 2-3 р в день |
танацехол | из пижмы | 2 табл.3-4 р |
холагогум | экстракт чистотела, экстракт кукурумы, масло мяты перечной, масло кукур | |
фебихол | фенистенол получают из кукурумы |
Применяют также настой из берёзовых листьев.
Гидрохолецистотерапия - это минеральные воды их действие связано с изменением осмотического давления и в зависимости от уровня минерализации стимулируют реабсорбцию воды и электролитов в печёночную клетку или наоборот замедляют процессы реабсорбции. При гипокинетических дискинезиях рекомендуются минеральные воды с высоким уровнем минерализации и температурой 20 градусов, Это Есентуки - 17. При гиперкинетиеских дискинезиях рекомендуются минеральные воды с низким уровнем минерализации и температурой 40 градусов, это Смирновская, Славянская, Есентуки - 4, Джермук. Минеральные воды применяют в больших количествах, а также при слепом зондировании.
Холецистокинетики
Препарат | Дозы |
сорбит | 50-100 мг 10% р-ра 3 раза в день за 60 мин до еды |
Ксилит | 50-100 мг 10% р-ра 3 раза в день за 60 мин до еды |
берберина сульфат | 1-2 таблетки 3 раза в день за 30 мин до еды |
спиртовая настойка барбариса | 15-20 капель 3 раза в день перед едой |
магния сульфат | 1 столовая ложка 20-25% раствора 2-3 раза в день за 30 минут до еды |
Все холецистокинетики назначают при атонии желчевыводящих путей и жёлчного пузыря и не назначать при желчнокаменной болезни.
Холецистоспазмолитики
· нейротропные
· миотропные
Нейротропные - блокаторы мускариновых рецепторов, препараты подавляющие действие ацетилхолина Основные препараты из растительного сырья - белладонна, атропин
М-холинолитики
Атропина сульфат не очень удачен в плане применения, применяют скополамина гидратартрат (бускопан) как аналог атропина но менее активен, платифиллин также уступает по активности атропину он спазмолитик и обладает миотропным действием, метацин не проникает через ГЭБ и менее опасен, а спазмолитическое действие сопоставимо с атропином и 4 мг метацина сопоставимо с 1 мг атропина, хлорацин обладает более длительным и выраженным действием.
М-холинолитики
Ø Атропин
Ø платифиллин
Ø метацин
Ø хлорацин
Ø гиосциамина
Ø бускопан
Ø апрофен
Спазмолитики
I Производные изохинолина
1.папаверин
2.ношпа
II Производные пурина
1.теоброми Могут применяться
2.теофиллин в литических смесях
3.эуфиллин при коликах
4.дипрфиллин
5.нигексин
III Производные имидазола
1.дибазол
Нитраты также миотропные спазмолитики и действуют на гладкую мускулатуру.
Применение спазмолитических средств
1. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
2. Спазм гладкой мускулатуры органов
а) пилороспазм
б) спастический колит
в) спазм желчных путей
г) спазм мочеточников
Спазмолитики
Препарат | Дозы |
папаверин | 40-100 мг 3-4 раза, парентерально 1-2 мл 2% раствора |
ношпа | 40-100 мг 3-4 раза, парентерально 1-2 мл 2% раствора |
галидор | 100-200 мг 1-3 раза, парентерально 1-2 мл 2,5% раствора |
феникоберин | 20 мг 3-5 раз в день |
Лечение нарушений желчевыводящих путей
Хенотерапия - Структура желчи такова что удерживает холистерин в растворённом состоянии. основной структурный компонент желчи, который удерживает холистерин в растворённом состоянии является мицелла. Она образуется из сочетания жирных кислот, белков и фосфолипидов и имеет два центра, один из них имеет сродство с жирами, а другой с водой и отграничивает холистерин от воды и поддерживает его постоянно в раст-
ворённом состоянии на границе жир-вода. чем больше мицелл, тем меньший риск образования холистериновых камней.
Причины образования камней
1. снижение секреции желчных кислот и фосфолипидов
2. увеличение секреции в желчи холистерина
3. выделение слизистой оболочкой желчного пузыря слизи
4. наличие воспаления в желчном пузыре, увеличение количества слущенного эпителия, появление бактерий, это центры на которые оседает холистерин заключённый в мицеллу.
Механизм действия хенопрепаратов
1. Торможение синтеза холистерина через влияния на ферменты
2. Являясь первичными кислотами они увеличивают пул желчных кислот и увеличивают количество строительного материала для мицелл
3. Уменьшают всасывание пищевого холистерина из кишечника
4. Увеличивают объём секретируемой желчи
Показания хенотерапии
1. Одиночные холистериновые камни диаметром до 20 мм
2. Мелкие холистериновые камни занимающие не более 50% объёма
желчного пузыря.
Таким требованиям отвечают 15-20% пациентов. желчные камни без холистерина терапии не подлежат.
Противопоказания
1. Кальциевые и билирубиновые камни
2. Камни более 20 мм в диаметре
3. Занимают более 50% объёма желчного пузыря
4. Нефункционирующий желчный пузырь
5. Активный холецистит
6. Печеночный холестаз
7. Частые приступы печеночной колики
8. Паренхиматозное поражение печени с поражением функции
Эти 8 пунктов сводят количество пациентов которым можно проводить терапию до 8-10%.
Х Д Х К - средняя доза 15 мг/кг веса
масса тела | доза | Количество таблеток по 250 мг | |
утром | вечером | ||
60 | 500 мг | 1 | 1 |
60-80 | 750 мг | 2 | 1 |
80-100 | 1000 мг | 2 | 2 |
свыше 100 | 1250 мг | 2 | 3 |
УДГК 8-10 мг/кг
масса тела | доза | Количество таблеток по 250 мг | |
утром | вечером | ||
60 кг | 750 мг | 2 | 1 |
Сочетание приёма ХДГК и УДГК
масса тела | доза | Количество таблеток по 250 мг | |
утром | вечером | ||
до 80 кг | 500+500 мг | 2 | 2 |
более 80 кг | 750+750 мг | 3 | 3 |
Длительность терапии от 6 до 36 месяцев и скорее 36 чем 6, если через 2-3 месяца растворения камней не отмечено, то дальнейшая терапия не даст результатов. После успешного растворения камней длительность терапии ещё не менее 3-х месяцев.
Побочные эффекты
· понос
· повышение уровня трансаминаз
· кожный зуд
Недостатки
· большая продолжительность лечения
· высокая частота рецидивов
· большое количество больных прекращают лечение
· высокая стоимость лечения
· избирательность действия на холистериновые камни Антибиотикотерапия:
Возбудители в желчи
энтеробактерии 68%
энтеропатогенная 14%
бактероиды 10%
клостридии 7%
прочие 1%
Тетрациклины достаточно хорошо действуют на энтеробактерии.
Полусинтетические пенициллины ампициллин, амоксициллин он защищён
от беталактомазы и эффект выше, при анаэробной инфекции метранидазол,
при тяжёлом течении цефалоспорины.
