Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний вульвы с применением 20 % мази Аласенс

На правах рукописи

Ч У Л К О В А

Елена Александровна

Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний вульвы с применением

20 % мази Аласенс.

14.00.01. – акушерство и гинекология

14.00.14 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва

2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. Росздрава.

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сидорова Ираида Степановна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО ММА им. Росздрава

доктор медицинских наук, профессор

Российского Научного Центра рентгенорадиологии

Ведущее учреждение:

Московский Областной Научно-Исследовательский Институт Акушерства и Гинекологии.

Защита состоится «______»________________ 2007 г. в _______часов

на заседании Диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской

медицинской академии ( Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться ГЦНМБ ГОУВПО

Московской медицинской академии имени

( Москва, Нахимовский проспект).

Автореферат разослан «______»_______________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Проблема лечения фоновых и предраковых заболеваний вульвы сохраняет свою актуальность в связи с недостаточной эффективностью существующих методов диагностики и терапии, длительностью заболевания и тяжестью клинических проявлений, а также вероятностью малигнизации ( , 1980; и соавт., 2002, 2006). (, .И.,1974). Несмотря на широкий спектр применяемых вариантов консервативного лечения этой патологии, эффективность их остается относительно невысокой. Существующие консервативные методы, уменьшая тягостный симптом – зуд наружных половых органов, не обеспечивают полного устранения местных морфологических проявлений заболевания, не дают длительных ремиссий, требуют продолжительных сроков лечения.

До настоящего времени не разработана концепция патогенеза данного заболевания, можно найти много спорных моментов в трактовке фоновых и предраковых состояний. Опухоль чаще всего развивается на фоне дистрофических процессов, имеющих признаки плоскоклеточной гиперплазии и склеротического лишая.

Кроме того, длительная консервативная терапия склеротического лишая (крауроза) и плоскоклеточной гиперплазии (лейкоплакии) вульвы не предупреждает развитие рака. Так, по данным и соавт. (2002), среди больных раком вульвы 30% наблюдались и получали консервативное лечение по поводу лейкоплакии.

В настоящее время терапия дистрофических заболеваний вульвы носит симптоматический характер. Применение же методов лечения, в основе которых лежит использование в качестве лечебного воздействия методов криодеструкции и лазерной вапоризации вызывает рубцовую деформацию вульвы. По данным различных авторов, в сравнении с традиционным консервативным лечением дистрофических заболеваний вульвы лазерная терапия существенно более эффективна, но и она не обеспечивает стойкого результата.( , 2006, Kartamaa M, Reitamo S., 1997)

Лечение фоновых и предраковых заболеваний, подразумевая профилактику рака вульвы, должно быть достаточно радикальным, но в то же время бережным, с сохранением анатомо-функциональных особенностей вульвы, что в значительной степени определяет качество жизни пациентки и состояние репродуктивной системы и мочевыводящих путей.
В связи с этим в настоящее время разрабатываются методы лечения, которые сочетают оптимальный лечебный эффект при отсутствии выше перечисленных нежелательных осложнения. Одним из новейших подходов к лечению патологии вульвы является фотодинамическая терапия (ФДТ).( , ,2004, Fehr M. K.,1996, Kurwa HA, Barlow RJ,2000, Olejek A, Rembielak-Stawecka B,2004)

Цель настоящего исследования – Изучить возможность применения флуоресцентной диагностики (ФДД) и фотодинамической терапии (ФДТ) с препаратом Аласенс при фоновых и предраковых заболеваний вульвы.

Для достижения этой цели потребовалось решение следующих задач:

1.  Выработать алгоритм диагностики у больных, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы.

2.  Уточнить оптимальные условия и показания к применению флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии у больных с различными видами дистрофических заболеваний вульвы.

3.  Оценить эффективность локального воздействия фотодинамической терапии у больных с дистрофическими заболеваниями вульвы и дисплазией вульвы I – III (VIN I – III).

4.  Оценить непосредственные и ближайшие результаты лечения согласно критериям излеченности, в том числе полученный косметологический эффект, ведущий к улучшению качества жизни пациенток.

5.  Выявить частоту и характер побочных эффектов и осложнений при выбранных режимах лечения.

Научная новизна исследования.

В настоящей работе проведена оценка роли флуоресцентной диагностики с применением 20% мази «Аласенс» в выявлении фоновых, предраковых заболеваниях вульвы.

Разработан алгоритм обследования женщин с различной патологией вульвы.

В результате проведенной работы предложена методика проведения фотодинамической терапии для фоновых и предраковых заболеваний вульвы, разработана тактика подготовки женщин с сопутствующей патологией к проведению данного вида лечения.

Так же оценены непосредственные и ближайшие результаты лечения по критериям регрессии заболевания, полученный косметологический эффект, изменение качества жизни пациенток после проведенной терапии.

Полученные данные позволили разработать и научно обосновать показания к применению ФД и ФДТ при фоновых и предраковых заболеваниях вульвы.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы заключается в том, что определен алгоритм обследования и подготовки больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы к проведению ФДТ, разработана методика флуоресцентной диагностики с применением 20% мази Аласенс. Метод ФД помогает выявить мультифокальность поражения вульвы, что позволяет повысить эффективность диагностики и лечения фоновых и предраковых заболеваний вульвы. Метод ФДТ с применением 20% мази Аласенс дистрофических поражений вульвы позволяет снизить число рецидивов и устранить тягостные симптомы заболевания, обеспечивает восстановление функционально полноценного эпителиального покрова. Установлена высокая социальная эффективность разработанного способа, обусловленная улучшением состояния больных. Определены сроки наблюдения после проведенного лечения. Кроме того, применение разработанного метода дает возможность за счет деструкции патологических тканей снизить вероятность их трансформации в злокачественный процесс. Метод фотодинамической терапии можно применять амбулаторно.

Область применения. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения гинекологии Московского Научно-Исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена и рекомендуются для практического применения в городских и областных гинекологических и онкогинекологических отделениях, базовых женских консультациях.

Апробация работы. Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ Московской медицинской академии им. и врачей-онкологов МНИОИ им. П.А. Герцена 16 февраля 2007 года (Протокол № 3). Диссертация рекомендована к защите. Материалы диссертации доложены на школе онкологов ( Санкт-Петербург, 2006г) и на межрегиональном обществе онкологов ( Ярославль, 2005г)

Публикации:

По представленной работе опубликованы 5 научных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1.  С целью оптимизации диагностики фоновых и предраковых заболеваний вульвы необходимо в комплексное обследование включать флуоресцентную диагностику, что позволяет визуализировать очаги поражения, уточнять их границы и место для последующей ножевой биопсии вульвы.

2.  Применение фотодинамической терапии с 20% мазью Аласенс в лечении дистрофических заболеваний вульвы является высокоэффективным методом, способствует восстановлению функциональной полноценности тканей и снижению числа рецидивов заболевания. Метод ФДТ в лечении VIN I-III за счет деструкции патологических тканей позволяет снизить вероятность их трансформации в злокачественный процесс.

3.  ФДТ обладает высоким лечебным, реабилитационным и косметологическим эффектом, хорошо переносится больными и может применяться в амбулаторных условиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками и фотографиями. Библиографический указатель содержит 41 отечественную и 109 зарубежных работ.

Содержание работы

Материалы и методы.

Для достижения поставленной цели и задач исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе было проведено обследование 103 женщин, направленных с жалобами и клиническими проявлениями характерными для заболеваний вульвы. Исследования проводились на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии ФПППОВ Московской медицинской академии им. в гинекологическом отделении ГКБ№ 33 и ГКБ № 40 с 2004 по 2006 год. На основании анализа проведенных скрининговых методов обследования и согласно международной классификации нами были отобраны 83 пациентки с фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы для проведения второго этапа работы, а так же выделены и подтверждены значимые факторы риска для данной патологии.

С учетом результатов первого, на втором этапе всем пациенткам была проведена флуоресцентная диагностика (ФД) и прицельная биопсия вульвы с последующим гистологическим исследованием с целью окончательного установления диагноза и исключения из дальнейшего исследования больных с явной опухолевой патологией.

На третьем этапе 67 пациенткам с подтвержденными морфологически фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы нами было проведено 2 курса фотодинамической терапии с 20% мазью Аласенс. Результаты проведенного лечения были оценены на основании критериев излеченности и морфологического исследования.

При обращении всем женщинам проводилось комплексной клиническое обследование на основании специально разработанной схемы и включающее изучение общего и специального анамнеза, гинекологический осмотр, обзорная и расширенная вульвоскопия (цветовые пробы Шиллера и Деранже), цитологическое исследование соскобов с поверхности патологических участков, выявление ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с ДНК типированием.

Возраст женщин в исследовании варьировал от 18 до 70 лет (средний возраст 46,0 +_0,3) . Максимальное количество больных было в возрасте от 41 до 60 лет.

Характер менструальной функции соответствовал нормальным параметрам у 85 пациенток, что составило 82 %. Возраст менархе у большинства женщин варьировал от 12 до 24 лет, в среднем составил 13,5 +_0,2 лет, то есть отмечалось позднее наступление менархе. Средняя продолжительность менструального цикла составила 29,5+_0,3 дня. Средний возраст наступления естественной менопаузы составил 50,2+_0,3 года. Из женщин детородного возраста только у одной пациентки была нарушена менструальная функция. Нерегулярные менструации наблюдались у 4 пациенток, что составило 3 %.

По нашим данным нарушения детородной функции у женщин репродуктивного возраста и раннего постменопаузального возраста не выявлено.

Основная жалоба, с которой обращаются пациентки с заболеваниями вульвы, - это упорный зуд, боль и дискомфорт при половом акте, зачастую полная невозможность сексуальной жизни. Зуд наблюдался у пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы в 98% случаев, боль – в 90 %. Диспареурия наблюдалась в основном у женщин молодого возраста, всего зафиксировано в 60% случаев. Однако у 30% пациенток дистрофические заболевания вульвы протекают бессимптомно, что значительно усложняет диагностику данной патологии.

При проведении гинекологического осмотра в обязательном порядке были взяты мазки на онкоцитологическое исследование с поверхности вульвы. Методом ПЦР-диагностики было определено наличие вируса папилломы человека различных типов. Причем мазки для исследования брались непосредственно с поверхности вульвы. Таким образом, вирус ВПЧ выявлялся у 100% женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Наименьшее количество женщин ( 19%), зараженных ВПЧ у женщин в возрастном диапазоне от 51года до 60 лет, а у пациенток старше 61 года ВПЧ выявлен не был.

Для диагностики дистрофических заболеваний вульвы использовались специальные методы: обзорная и расширенная вульвоскопия. В диагностический комплекс включались цветные пробы – смазывание пораженных участков вульвы 1% водным раствором толуидинового или метиленового синего (проба Деранже). После высыхания краски – протирание 1% раствором уксусной кислоты. Использовалось также цитологическое исследование соскобов с поверхности патологических участков.

После проведенного скринингового обследования, для дальнейшего, второго этапа исследования были отобраны 83 женщины с дистрофическими заболеваниями вульвы.

Перед заключительным этапом обследования - прицельной биопсией вульвы с последующим гистологическим исследованием – всем пациенткам проводилась ФД с препаратом Аласенс с целью выявления невидимых глазом патологических участков и уточнения границ поражения. Для местного нанесения изготовлялась 20% мазь. Время экспозиции составляло 4 часа. Сеанс флуоресцентной диагностики с 20% мазью Аласенс всем пациенткам проводили с использованием методики визуальной оценки флуоресцентного изображения.

Оценку флуоресценции фотосенсибилизатора проводили с использованием флуоресцентной оптики (D-light system) фирмы « Карл Шторц» Германия с длиной волны возбуждения. После тщательного осмотра поверхности кожи и слизистой вульвы в белом свете, определения очагов патологии и «подозрительных» участков, создавали затемненные условия в помещении, где осуществляли сеанс ФД, и проводили осмотр кожи и слизистой в синем свете с уточнением границ поражения, одновременно производили запись полученных данных на жестком диске компьютера.

На основании проведенного флуоресцентного исследования была проведена прицельная биопсия вульвы с последующим гистологическим исследованием.

После проведенного второго этапа исследования нами было выделено 2 основные группы пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы. 1 группу составили 44 пациентки с диагнозом склеротический лишай, во вторую группу вошли 39 женщин с диагнозом плоскоклеточная гиперплазия.

После проведенного гистологического исследования были получены следующие результаты: из 44 пациенток из 1 группы у 5 больных установлен диагноз VIN III, что составило 11%. И у 3-х пациенток ( 8%) выявлен микроинвазивный рак вульвы.

У оставшихся 36 пациентки подтвержден диагноз склеротический лишай.

Во 2 группе при проведении гистологического исследования выявлено: у 16 больных ( 13%) - VIN I-II и у 15 пациенток (38% ) - тяжелая дисплазия и c-r in situ. У 3-х женщин установлен диагноз микроинвазивный рак вульвы, что составило 8%. И только у 16 пациенток подтвержден диагноз доброкачественного заболевания - плоскоклеточная гиперплазия.

При сборе анамнеза только 27 пациенток (33%) сообщали о предыдущем консервативном лечении по поводу дистрофического заболевания вульвы,%) женщинам был впервые поставлен данный диагноз. Изучение длительности течения фоновых и предраковых заболеваний вульвы показало, что у 56 женщин (67%) обследованных женщин патология вульвы выявлена впервые. Дисплазия слабой и умеренной степени тяжести выявлена при гистологическом исследовании после проведения флуоресцентной диагностики у 3-х женщин из 5 впервые.

Средняя длительность течения фоновых заболеваний, таких как склеротический лишай, составляет от 3 до 5 лет. Рак вульвы и VIN III у 26 женщин (100%) выявлен нами после проведенных флуоресцентной диагностики и гистологического исследования биоптата.

После второго этапа нашего исследования 16 больных с подтвержденным гистологическим исследованием раком вульвы ( микроинвазивным раком вульвы и c-r in situ) были исключены из дальнейшего исследования и направлены в онкологический стационар на хирургическое лечение. Учитывая молодой возраст и настойчивое желание 5 пациенток с дисплазией тяжелой степени и c-r in situ вульвы, на консилиуме было решено произвести попытку фотодинамической терапии, как альтернативного органосохраняющего метода лечения.

Итак, 67 пациенткам с фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы на третьем этапе нашего исследования было проведено 2 курса фотодинамической терапии с 20% мазью Аласенс: 36 пациенткам из первой группы, 31 – из второй группы,16 женщинам с плоскоклеточной гиперплазией и 15 с VIN I-III.

В качестве подготовки к фотодинамической терапии, всем женщинам с обнаруженной инфекцией половых путей проводилась этиотропная, иммуномодулирующая терапия с последующим назначением эубиотиков для нормализации микробиоценоза влагалища.

Лечение больных осуществлялось амбулаторно (57 женщин) и в условиях онкологического стационара (10 женщин).

Во время проведения сеансов ФДТ использовался аппарат для фотодинамической и квантовой терапии. – « Солярис-ФДТ» ( , Россия) с длинной волны 635нм и фотосенсибилизатор Аласенс, выпускаемый в виде стерильного кристаллического порошка. ( регистрационный номер 64/0179-Л/03) Для наружного применения в соответствии с санитарными правилами изготовлялась 20% мазь.

Фотодинамическая терапия у пациенток с сохраненным менструальным циклом производилась в первую фазу (на 4–7-й день) менструального цикла. Без учета менструального цикла вмешательства производились у женщин на фоне аменореи. Сеанс лазерного облучения тканей вульвы проводился по принципу «пятно за пятном» после инфильтрационной анестезии 2% р-ра лидокаина – 4 – 6 мл. Длительность процедуры в зависимости от площади поражения вульвы составляла в среднем 40 минут. В послеоперационном периоде после проведенного наблюдения в течение 1 часа пациентки отпускались домой с соответствующими рекомендациями.

Статистическая обработка цифровых показателей поводилась после предварительного анализа всех параметров, полученных в процессе исследования. Все количественные характеристики изученных показателей были обработаны методами статистического анализа с использованием стандартного пакета программ.

Результаты исследования.

Проблема профилактики и лечения рака вульвы относится к одному из трудных разделов онкогинекологии. До настоящего времени не разработана концепция патогенеза данного заболевания, можно найти много спорных моментов в трактовке фоновых и предраковых состояний.. Возможность предотвратить развитие опухоли и попытаться излечить фоновые процессы, заставляют гинекологов и онкологов активно разрабатывать вопросы диагностики и лечения предопухолевых заболеваний вульвы. Особенности развития ( многофокусность поражения) и отсутствие клинических проявлений предопухолевых заболеваний вульвы заставляют исследователей совершенствовать имеющиеся методы диагностики заболевания. Таким методом стала флуоресцентная диагностика (ФД).

Результаты ФД представлены в таблице № 1.

Таблица№ 1

Результаты ФД с 20% мазью Аласенс у больных со склеротическим лишаем и плоскоклеточной гиперплазией .

_______		Уточнение границ	выявление очагов флуоресценции, невидимых в белом свете
Основной диагноз	Кол-во больных /кол-во очагов поражения ( б\о)	Совпадают ( б\о)	Шире ( б\о)	(б\о)
Склеротический лишай	44/49	42/47	2/ 2	44/25
Плоскоклеточная гиперплазия	39/65	27/55	12/10	39/40
Всего	83/114	69/102	14/12	83/65

После проведения ФД с 20% мазью Аласенс были получены следующие результаты:

При склеротическом лишае обычно наблюдается тотальное поражение кожи и слизистой вульвы и представляется практически невозможным вычленить наиболее подозрительные участки поражения. У 44 пациенток при ФД были выявлены всего 49 участков флуоресценции, из них 25 участков были не видны при осмотре в белом свете.

Таким образом, для склеротического лишая в большинстве случаев характерно наличие у одной пациентки - одного флуоресцирующего участка, то есть монофокальность поражения. Границы поражения совпадали практически всегда совпадали, но выявлялись очаги не видимые невооруженным глазом.

У 39 пациенток с плоскоклеточной гиперплазией было выявлено 65 светящихся участков. При этом границы флуоресценции у 30% больных были шире в среднем на 0,5-1,5 см.

Таким образом можно отметить, что при плоскоклеточной гиперплазии характерно было наличие множества участков флуоресценции, часть из которых была не видна невооруженным глазом и выявлялась только при проведении ФД, а так же часть из них имела более широкие границы поражения.

После проведенного гистологического исследования биоптатов флуоресцирующих участков были получены следующие результаты, представленные в таблице №2:

Таблица № 2.

Основной диагноз	Кол-во больных /кол-во очагов поражения ( б\о)	VIN I-II ( б\о)	VIN III ( б\о)	Микроинвазивный рак (б\о)
Склеротический лишай	44/49	-	5/ 5	3/4
Плоскоклеточная гиперплазия	39/65	5/7	15/30	3/6
Всего	83/114	5/7	20/35	6/10

В группе 1 (склеротический лишай) из 44 пациенток у 5 в 5 флуоресцирующих участках при последующем гистологическом исследовании биоптата выявлен VIN III, что составило 11% и у 3- пациенток (8%) в 4-х флуоресцирующих участках - микроинвазивный рак вульвы.

У оставшихся 36 пациентки подтвержден диагноз склеротический лишай.

Во 2 группе (плоскоклеточная гиперплазия) при проведении гистологического исследования выявлено: у 16 больных (13%) - VIN I-II и у 15 пациенток (38%) - тяжелая дисплазия и c-r in situ. У 3-х женщин установлен диагноз микроинвазивный рак вульвы с мультифокусной закладкой - 6 участков, что составило 8%. И только у 16 пациенток подтвержден диагноз доброкачественного заболевания- плоскоклеточная гиперплазия.

В остальных очагах флуоресценции гистологическое заключение формулировалось следующим образом: гипер – или паракератоз, элементы хронического воспаления, акантоз.

На основании полного обследования для последующего проведения фотодинамической терапии с 20% мазью Аласенс нами было отобрано 67 женщин с фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы.

Таблица № 3

Группы пациенток	Склеротический лишай	Плоскоклеточная гиперплазия	VIN I-III
Группа 1 n=36	36
Группа 2 n=31		16	15

Таким образом через 30 дней после второго этапа исследования нами был проведен 1 курс ФДТ у отобранных пациенток.

Время экспозиции составило 6 часов, после чего аппаратом для фотодинамической и квантовой терапии. – « Солярис-ФДТ»( , Россия) с длиной волны 635 нм под местной анестезией 2% р-ром лидокаина проводилось облучение поверхности вульвы. Плотность энергии лазерного излучения - 100-200 мВт/см2, световая доза одного сеанса облучения 100-150 Дж/см2. Мощность лазера в среднем составляла 1,5 Вт.

У пациенток с дистрофическими изменениями вульвы проводилось 2 сеанса с интервалом в 30 дней, чтобы кожный покров вульвы после первого сеанса успел полностью регенерировать.

В новообразовании, содержащем фотосенсибилизатор, при ФДТ развивались высокотоксичные фотохимические превращения, которые приводили к гибели опухолевых клеток. При этом в случае повышенного содержания препарата в клетках ткани происходило прямое фототоксическое воздействие. Ишемические и некротические изменения тканей регистрировались в пределах всего поля облучения. Сразу после проведения сеанса нами отмечались его проявления : отек вульвы, субэпителиальные кровоизлияния, начальное формирование фибринозных пленок между малыми и большими половыми губами. ( таблица 4)

Таблица 4.

Симптомы поражения тканей после ФДТ при дистрофических

заболеваниях вульвы.

Симптомы	Группа 1 ( n=36)	Группа 2 (n=31)
склеротический лишай	плоскоклеточная гиперплазия (n=16)	VIN I-III (n=15)
отек вульвы	слабовыраженный	выраженный	выраженный
субэпителиальные кровоизлияния	множественные	практически не было	практически не было
Формирования фибриновых наложений ( в первые часы после ФДТ)	Не выражено	выражено	выражено

Субъективно уже после 5-9 дней после проведения первого сеанса ФДТ все пациентки отмечали улучшение состояния: исчезновение зуда, сухости, чувства « натянутости» в области вульвы, практически полностью исчезало чувство жжения кожи и слизистой наружных половых органов после мочеиспускания. Молодые пациентки отмечали отсутствие дискомфорта и болезненности при половом акте.

После проведенного сеанса ФДТ пациентками самостоятельно проводилась предписанная обработка поверхности вульвы, которая включала в себя:

1.  Строгое соблюдение гигиенических требований. Соблюдение диеты (исключение из рациона соленого, кофе и т. д.)

2.  Применение детских влажных безспиртовых гигиенических салфеток с алое, ромашкой и т. д. вместо туалетной бумаги.

3.  Орошение поверхности вульвы слабым отваром ромашки ежедневно перед каждой обработкой Пантенол-спреем ежедневно 2 раза в день в течение 7-10 дней.

4.  Десенсибилизирующая терапия (супрастин, кларитин и т. д.) в течение первых 3 дней после сеанса ФДТ.

5.  Обезболивающие средства (при выраженном болевом синдроме) обычно в первые сутки после ФДТ.

6.  Через 7-10 дней вместо Пантенол-спрея рекомендовалось использовать метилурациловую мазь.

Во время проведения и в первые часы после сеанса ФДТ где-то у 1/3 пациенток отмечались незначительные болевые ощущения в виде жжения, потягивания в области наружных половых органов, которые купировались применением анальгетиков.

Повторный сеанс планировался через 30-60 дней после первого сеанса ФДТ. Сроки проведения могли варьировать в зависимости от сроков окончательной эпителизации. Повторный сеанс проводился всем больным.

У больных с полным эффектом после первого сеанса 2-ой сеанс проводился с целью закрепления эффекта. У пациенток с частичным эффектом - для достижения полного эффекта.

Повторный сеанс ФДТ как правило большинством больных переносился хорошо.

После окончания лечения результат оценивался визуально и по ощущениям самих пациенток, а так же по результатам контрольной ФД и гистологического исследования биоптата. Можно отметить полное исчезновение зуда, сухости, кожа на больших половых губах стала более эластичная, мягкая. При наблюдении через 1,6 - 9 месяцев и 1 года достигнутый результат сохранялся.

Таблица №5

Оценка результативности ФДТ с 20% мазью Аласенс в соответствии со сроками наблюдения.

Сроки Наблюдения	оценка	Группа 1 ( n=36)	Группа 2 (n=31)
склеротический лишай	плоскоклеточная гиперплазия (n=16)	VIN I-III (n=15)	итого
1 месяц	Полная регрессия	29	15	10	54
Частичная регрессия	5	1	3*+2	11
Без эффекта	2			2
6 месяцев	Полная регрессия	31	16	15	62
Частичная регрессия	3			3
Без эффекта	2			2
12 месяцев	Полная регрессия	31	16	15	62
Частичная регрессия	3			3
Без эффекта	2			2
рецидив	-	-	-	0

3* - у 3-х пациенток с c-r in situ вульвы через 1 месяц после окончания 2-го курса ФДТ рак вульвы не выявлен, но при проведении контрольной биопсии с гистологическим исследованием оставалась дисплазия эпителия 1-2 в виде фона. Было принято решение о проведении еще 1 курса ФДТ. После завершения 3-го курса дисплазия и рак вульвы при гистологическом исследовании через 1,3 и 6 месяцев не выявлено.

Как видно из таблицы№ 5 полная регрессия заболевания была зафиксирована через 6 месяцев у 62 пациенток, что составило 92,5 %.

У пациенток с дисплазией различной степени тяжести контрольное гистологическое исследование после проведенного фотодинамического лечения наличия дисплазии не выявило, то есть зафиксировано излечение.

В группе 1 через 1 месяц после окончания 2 курса ФДТ у%) из 36 пациенток зафиксирована полная регрессия, у 5 пациенток - частичная регрессия, связанная видимо с сильно выраженной воспалительной реакцией, у 2-х пациенток – отсутствие эффекта. Через 6 месяцев в группе 1 полная регрессия наблюдалась уже у%) пациентки из 36 , у 3-х пациенток - частичная регрессия, зуд у них уменьшился, но не прошел окончательно. Однако субъективно эти женщины все-таки отмечали улучшение состояния. Так же в группе 1 у 2-х пациенток не отмечалось эффекта от проведенного нами лечения. По - видимому это связано с большой длительностью течения самого дистрофического заболевания, что привело к необратимым изменениям в тканях вульвы, а именно ухудшением кровоснабжения тканей, что не позволило реализовать эффект сосудистого некроза при ФДТ. Пациентки были в возрасте 69 и 70 лет.

В группе 2 при наблюдении через 1 месяц у пациенток с плоскоклеточной гиперплазией полная регрессия наблюдалась у%) пациенток из 16 и у 1 пациентки частичная регрессия. Уже через 9 месяцев после окончания лечения у всех 16 пациенток (100%) отмечена полная регрессия. Тот же самый результат при контрольном осмотре через 3 и 9 месяцев отмечается у пациенток с VIN I-III. У 10 пациенток с VIN I-III ( 67%) отмечалась полная регрессия через 1 месяц после лечения, а у 5 (33%) – частичная, но уже через 6 месяцев наблюдения у всех 15 пациенток зафиксирована полная регрессия, что составило 100%.

Всем пациенткам после проведенных 2-х курсов ФДТ через 1 месяц проводилась повторная флуоресцентная диагностика и биопсия вульвы с последующим гистологическим исследованием для морфологического подтверждения регрессии заболевания.

Таким образом можно отметить, что через 6 месяцев после окончания лечения полная регрессия заболевания отмечена у 62 пациенток из 67 , что составило 92,5% при контрольном осмотре, частичная регрессия отмечена у 3 пациенток из 67 , что составило 4 %. Скорее всего это может быть связано с преобладанием воспалительного и даже аллергического компонента, снижением кровоснабжения тканей вульвы, сильно выраженным склеротическим компонентом, так как эти 3 пациентки страдали склеротическим лишаем вульвы. Так же возможно снижение репаративных процессов в связи с пожилым возрастом пациенток.

Отсутствие эффекта отмечено у 2 пациенток из 67 , что составило 3,5 % при контрольном осмотре через 6 месяцев. Эти пациентки так же были из группы 1 ( склеротический лишай вульвы). Скорее всего это может быть связано с большой длительностью течения самого дистрофического заболевания, что привело к необратимым изменениям в тканях вульвы, и сильным воспалительным процессом на его фоне. Пациентки были в возрасте 69 и 70 лет.

Все пациентки прослежены в течение 1 года. Рецидивов ни в одной группе в течение 12 месяцев не зарегистрировано. Осложнений, как местных так и системных, связанных с применением фотосенсибилизирующего вещества - Аласенс – не наблюдалось.

Итак, метод ФД и ФДТ имеют большие потенциальные возможности, а именно: помогают визуализировать скрытые очаги поврежденных участков вульвы, четко определять границы опухоли, что значительно улучшает качество и надежность диагностических мероприятий.

ФДТ на сегодняшний день является методом выбора в лечении фоновых и предраковых заболеваний вульвы. Лечение переносится больными легко, не дает побочных реакций, обладает органосохраняющим эффектом, так как основное действие разворачивается внутриклеточно. При данном виде лечения не происходит деформации наружных половых органов, что очень важно для пациенток молодого репродуктивного возраста.

У метода фотодинамической терапии с использованием 20 % мази 5-аминолевулиновой кислоты установлены следующие преимущества :

·  Фотосенсибилизатор избирательно накапливается в измененных клетках и почти не задерживается в окружающих нормальных тканях. Благодаря этому, в процессе ФДТ при локальном облучении красным светом избирательно (селективно) повреждаются клетки новообразования и не повреждаются окружающие ткани.

·  При местном нанесении 20% мази Аласенс удается избежать системного (общего) воздействия на организм человека, в частности фотосенсибилизации. Этот феномен позволяет воздействовать на большие по площади или мультифокальные изменения, без повреждения интактных тканей.

·  Достижение хорошего косметологического эффекта в отличие от лазервапоризации и лазерной коагуляции участков вульвы, пораженных дистрофическим процессом. Данный факт имеет большое значение для пациенток молодого и среднего возраста.

·  ФДТ имеет низкую стоимость. При наличии аппаратуры возможно его амбулаторное применение.

Таким образом, дистрофия вульвы –одно из наименее изученных заболеваний женской половой сферы, в этиопатогенезе и лечении которого много белых пятен. Однако необходимо помнить, что развитие неинвазивных методов диагностики и лечения дистрофических заболеваний вульвы следует проводить осторожно, учитывая возможность перехода их в неоплазию.

Выводы.

1.  Диагностика фоновых и предраковых заболеваний вульвы достаточно трудна, так как не имеет явной клинической манифестации. Она должна быть комплексной и включать в себя вульвоскопию, цитологическое исследование, определение вирусоносительства методом ПЦР, флуоресцентную диагностику с прицельной биопсией для морфологического исследования.

2.  Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска 16,18,31 и 33 подтипа, чаще выявляется у пациенток с плоскоклеточной гиперплазией, в возрасте от 18 до 50 лет – 100%, от 41 до 50 лет – 77% , от 51 до 60 лет всего 19%, а после 60 лет не определялся.

3.  Флуоресцентная диагностика (ФД) с 20% мазью Аласенс и аппаратуры для визуальной оценки флуоресцентного изображения позволяют четко выявить фокусы поражения и скрытые очаги дистрофических поражений вульвы, определить невидимые глазом их границы, с большей достоверностью выбрать место биопсии для морфологического исследования. ФД четко показала, что для гиперпластических процессов характерна многофокусность поражений, несовпадение границ поражения, а для атрофических процессов – однофокусность закладки и наличие невидимых глазом участков, выявляемых только при ФД.

4.  Фотодинамическая терапия (ФДТ ) эффективна у пациенток с плоскоклеточной гиперплазией ( полная регрессия заболевания в 100% случаев), при атрофических процессах ценность ее снижается до 85 %. При VIN I-III, которые чаще выявлялись у пациенток с гиперпластическими процессами, ФДТ эффективна также в 100% случаев. В течение одного года нами не зарегистрировано ни одного рецидива.

5.  При проведении лечения методом ФДТ с 20% мазью Аласенс не было выявлено побочных эффектов и осложнений. При местном нанесении 20% мази Аласенс удается избежать системного (общего) воздействия на организм человека, в частности основного побочного эффекта ФДТ - фотосесибилизации.

6.  Метод ФДТ с 20% мазью Аласенс заключается в местном внутриклеточном воздействии на очаг поражения, не изменяет конфигурацию наружных половых органов. Что соответствует органосохранному лечению у пациенток репродуктивного возраста и не ухудшает их качество жизни после лечения.

7.  Этот метод достаточно прост в применении, выполняется под местным обезболиванием, хорошо переносится больными, что дает возможность проводить его в амбулаторных условиях.

Практические рекомендации.

1.  Для полной диагностики дистрофических заболеваний вульвы, предрака и раннего рака вульвы необходимо проводить обследование соответственно данному алгоритму:

·  Тщательный сбор анамнеза, визуальный осмотр с применением лупы.

вульвоскопия, расширенная вульвоскопия

·  Кольпоскопия.

·  Выявление ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) .

·  Цитологическое исследование.

·  Фуоресцентная диагностика (ФД) с 20% мазью аласенс.

·  Биопсия с последующим морфологическим исследованием.

·  Подбор индивидуального метода лечения, включая ФДТ.

2.  В качестве предоперационной подготовки перед ФДТ всем пациенткам с инфекцией половых путей необходимо проведение этиотропной, иммуномодулирующей терапии, восстановление нормального микробиоценоза влагалища. Так же проведение противовирусной терапии, если был выявлен ВПЧ.

3.  Послеоперационное ведение больных включало туалет вульвы кипяченой водой; мазевое лечение (5% метилурациловая мазь; жирные кремы с иммуностимулирующим компонентом); диету с исключением из пищи цитрусовых, меда, жирных, острых и соленых продуктов.

4.  После окончания лечения пациенткам необходимо динамическое наблюдение. Пациенткам с дистрофическими заболеваниями вульвы без дисплазии 2 раза в год – визуальное наблюдение ( вульвоскопия) и цитологическое исследование мазков с поверхности вульвы. Пациенткам с VIN I – III каждые 3-6 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , «Дистрофические заболевания вульвы. Диагностика и лечение.»//Материалы III Научно-Практической конференции «Практические вопросы акушерства и гинекологии» Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения миомы матки и эндометриоза. Москва, ММА им. И.М. Сеченова 12 – 13.05.2005, с. 251 – 256.

5.  , « Фотодинамическая терапия дистрофических заболеваний вульвы с применением 20% мази «Аласенс»»// Материалы Научно-практической конференции к 55-летию организации онкологической службы Республики Саха (Якутия) "Актуальные вопросы ранней диагностики, профилактики и лечения злокачественных новообразований", г. Якутск, июнь 2005 г., с.67.

6.  , , « Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы»// Ж. Практическая онкология «Опухоли вульвы и влагалища»,2006 г., том 7, №4, С.197-205

7.  , , «Первый опыт фотодинамической терапии крауроза и лейкоплакии вульвы с применением 5-аминолевулиновой кислоты (фотосенсибилизатор «Аласенс»)»// Сборник материалов IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Азербайджан, Баку, 28.08 – 01,с. 425.

8.  , , . «Современные аспекты диагностики и лечения дистрофических заболеваний вульвы»//Ж. Системный анализ и управление в биомедицинских системах, 2007 г.,том 6, № 1. С. 168-171.