Особенности клинического течения и лечения артериальной гипертензии в различные периоды жизни женщины (стр. 1 )

На правах рукописи

РУНИХИНА

НАДЕЖДА КОНСТАНТИНОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва -2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор БАРТ Борис Яковлевич

доктор медицинских наук, профессор ТКАЧЕВА Ольга Николаевна

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи

Защита состоится «….» ……… 2011 года в …. часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «РГМУ» Росздрава

Автореферат разослан «…….»………….2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) у женщин в различные периоды жизни относится к числу наиболее важных практически значимых медико-социальных проблем. Риск развития АГ значительно повышается в период беременности. Гипертензивный синдром встречается у 5-30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого показателя [, 2002, , 2004, , 2003, и соавт., 2004]. АГ существенно влияет на течение беременности и ее исход, является основной причиной перинатальных потерь [ и соавт., 2006, и соавт., 2006, и соавт., 2006, Gifford R. W., 2000, Wilson B. J. et al., 2003, Mancia G. et al., 2007]. Гипертензивные состояния у беременных представлены хронической (ХАГ), гестационной (ГАГ) АГ, преэклампсией (ПЭ), а также ПЭ, наслоившейся на ХАГ. Наибольшую угрозу представляет ПЭ – синдром, характерный только для беременности, при котором развивается полиорганная недостаточность, и высокое артериальное давление (АД) является одним из наиболее важных симптомов. Многие аспекты патогенеза гипертензивных нарушений у беременных остаются неизвестными. Наряду с генетическими, иммунными факторами, провоспалительными, протромботическими нарушениями, изменениями метаболического статуса важная роль отводится эндотелию сосудов [ и соавт., 2006, и соавт., 2006, Dekker G. A. et al., 1999, Chappell L. C. et al., 2002, Khalil R. A. et al., 2006, Freeman DJ. et al., 2007]. Эндотелиальные нарушения и повышение сосудистого тонуса влияют на уровень АД и его изменчивость. Работ, посвященных изучению динамики различных показателей суточного профиля АД, его взаимосвязи со структурно-функциональным состоянием миокарда, периферических сосудов и метаболическими отклонениями у беременных с АГ, недостаточно, некоторые носят противоречивый характер.

Исход беременности и родов при АГ определяется преимущественно уровнем АД [Buchbinder A. et al., 2002], поэтому назначение антигипертензивных препаратов является основным компонентом лекарственной терапии, позволяющей избежать осложнений у матери и плода. Остается дискутабельным целевой уровень АД, значения которого можно было бы признать оптимальными при проведении антигипертензивной терапии у беременных. При беременности интересы пациентки с АГ вступают в противоречия с интересами плода. Нормализация АД у беременной с АГ, по мнению некоторых авторов, способна маскировать картину ПЭ, ухудшать маточно-плацентарное кровообращение, снижать массу плода [DeCherney A. N. et al., 2003, von Dadelszen P. et al., 2000]. Продолжается поиск патогенетически обоснованной медикаментозной терапии АГ в период беременности и после родов, обладающей органопротективным действием, стратегической целью которой рассматривается предупреждение отдаленных сердечно-сосудистых осложнений [Chobanian A. et al., 2003].

Из имеющегося многообразия антигипертензивных препаратов различных групп для лечения АГ у беременных назначаются метилдопа, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и некоторые вазодилататоры миотропного действия [рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2007; доклад Рабочей группы ВНОК по высокому артериальному давлению при беременности, 2007; Российские рекомендации ВНОК: Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности, 2010]. Наиболее перспективными в терапии АГ беременных представляются дигидропиридиновые антагонисты кальция, многократно доказавшие свою эффективность в общей кардиологической практике [ и соавт., 2000, и соавт., 2007, , 2005, и соавт., 2006, и соавт., 2009, Brown M. J.et al., 2000]. При беременности применяется нифедипин, безопасный препарат, обладающий токолитическими свойствами [Montuschi P. et al., 1999, King J. F. et al., 2003]. Особенности действия нифедипина у беременных обусловлены изменениями в гестационный период печеночного метаболизма и выведения лекарственных средств, а также проникновением препарата в амниотическую жидкость и кровоток плода [Aali B. S. et al., 2002, Hall D. R. et al., 2000, Barton J. et al., 1999]. Несмотря на многолетний опыт применения, преимущества нифедипина перед другими антигипертензивными препаратами дискутируются, существуют противоречивые данные относительно способности нифедипина положительно влиять на прогноз беременности и родов, а также недостаточно исследований по применению его пролонгированных форм.

Распространенность АГ у женщин в значительной степени увеличивается с возрастом и в посменопаузальном периоде существенно превосходит таковой показатель в мужской популяции [ и соавт., 2006; и соавт., 2008; Mosca L. et al., 2007]. Снижение уровня половых гормонов при менопаузе вызывает потерю множественного, включая эндотелийзависимого, «защитного» действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что способствует ускоренному развитию АГ [ и соавт., 2006, Mercuro G. et al., 2004]. Проведенные к настоящему времени наблюдения демонстрируют увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета, ожирения у женщин, перенесших гипертензивные нарушения в период беременности [ и соавт., 2004, Sibai B., 1996, Lindeberg S. et al., 1999, Smith G. et al., 2001, Wilson B. J. et al., 2003]. Однако пока не удалось раскрыть в полной мере вклад гестационного гипертензивного синдрома в формирование структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы и метаболических отклонений у женщин постменопаузального возраста. Сравнительная оценка эффективности антигипертензивной терапии в зависимости от особенностей гестационного анамнеза ранее не проводилась. В связи с высоким риском ССЗ у пациенток, имевших в период беременности повышение АД, существуют опасения недостаточности стандартной терапии.

Цель исследования: изучить особенности клинического течения АГ в различные периоды жизни женщины на основе оценки структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса для оптимизации антигипертензивной терапии.

Задачи исследования:

1.  Проанализировать распространенность гипертензивных состояний при беременности, оценить роль демографических, метаболических факторов, сопутствующей соматической патологии

2.  Изучить изменения структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период у пациенток с различными формами АГ

3.  Провести сравнительное изучение клинических эффектов различных групп антигипертензивных препаратов у беременных с ХАГ

4.  Изучить состояние сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, качества жизни женщин детородного возраста, имевших в период беременности АГ

5.  Изучить состояние органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, метаболических нарушений, когнитивной функции при АГ у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия у них гипертензивного синдрома в период беременности

6.  Оценить клиническую эффективность антигипертензивных препаратов у пациенток постменопаузального возраста с АГ в зависимости от особенностей их гестационного анамнеза на примере нифедипина

Научная новизна

Впервые проведено изучение клинического течения АГ у женщин в различные периоды ее жизни с оценкой влияния гестационных гипертензивных осложнений на формирование поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и метаболических нарушений.

На основе комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования беременных с различными формами АГ впервые выявлены предшествующие развитию ПЭ структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы и метаболические сдвиги. К ним относятся: нарушения суточного ритма АД с повышением уровня ночного АД, повышение общего периферического сосудистого сопротивления с первых недель гестации, увеличение массы миокарда левого желудочка и его концентрическое ремоделирование к началу III триместра, гиперурикемия в первой половине беременности.

Впервые у беременных с ХАГ проведено изучение клинической эффективности нифедипина в виде короткодействующей и пролонгированной формы в сравнении с атенололом и допегитом. Выявлены преимущества пролонгированного действия нифедипина, заключающиеся в его положительном влиянии на функцию эндотелия сосудов, в равномерной на протяжении суток антигипертензивной эффективности без увеличения вариабельности АД и в способности в сравнении с атенололом не снижать вес новорожденных.

Впервые выявлены отличия состояния сердечно-сосудистой системы и ее регуляции у женщин репродуктивного возраста с ХАГ и перенесших ГАГ. У женщин с ГАГ в ближайшие годы после родов отмечены нарушения жирового, пуринового обменов, повышение активности симпатической нервной системы, развитие концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка, что способствует формированию АГ.

Впервые был применен дифференцированный, в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза, подход при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании пациенток с АГ в период менопаузы с оценкой их когнитивного статуса. Было установлено, что пациентки с АГ, имевшие в период беременности повышение АД, чаще имеют нарушения жирового, липидного и углеводных обменов, более высокий уровень суточного АД и нарушения ритма АД, повышенный риск развития ИБС и сахарного диабета, тенденцию к снижению качества жизни. Когнитивный статус у этих пациенток не был изменен, был отрицательно взаимосвязан с возрастом и с поражением других органов-мишеней, в частности, с гипертрофией миокарда левого желудочка.

Впервые проведено исследование клинической эффективности антигипертензивной терапии у пациенток с АГ в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза.

Полученные результаты позволяют утверждать, что гестационные гипертензивные осложнения являются независимым фактором риска развития ССЗ и должны учитываться при ведении пациенток с АГ.

Практическая значимость

Разработаны алгоритмы ведения беременных с различными формами АГ, вошедшие в Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у беременных, 2010 год.

Для врачей амбулаторно-поликлинического звена, женских консультаций, разработаны схемы обследования беременных с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса, направленные на своевременное выявление осложнений беременности и родов, ассоциированных с АГ.

При определении сердечно-сосудистого прогноза у женщин рекомендовано учитывать наличие гестационного гипертензивного анамнеза как фактора, в значительной степени повышающего риск развития ССЗ.

В программу ведения женщин с АГ в период менопаузы рекомендовано введение исследования когнитивного статуса на основе коротких нейропсихологических тестов, позволяющих дополнительно оценить поражение органов-мишеней.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  Динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса при неосложненном течении гестационного периода у пациенток с ХАГ (гипертонической болезнью) аналогична изменениям, характерным для физиологической беременности. Развитию ПЭ у беременных с нормальным уровнем АД предшествуют ночное повышение АД, повышение периферического сосудистого сопротивления, увеличение массы миокарда левого желудочка и его ремоделирование, гиперурикемия.

2.  Нифедипин пролонгированного действия эффективно и безопасно контролирует АД у беременных с ХАГ, улучшает функцию эндотелия, метаболически нейтрален, не уменьшает вес новорожденных.

3.  Гестационное повышение АД ассоциируется с повышением активности симпатической нервной системы, ранним развитием АГ и поражением органов-мишеней, нарушением жирового и пуринового обменов, снижением переносимости физической нагрузки.

4.  Артериальная гипертензия у женщин постменопаузального возраста, имевших повышение АД в период беременности, в сравнении с пациентками без осложненного гестационного анамнеза характеризуется более тяжелым гипертензивным синдромом, сопутствующими нарушениями жирового, липидного и углеводного обменов, повышенным риском развития сахарного диабета и ИБС, ухудшением качества жизни. Антигипертензивная терапия с применением пролонгированной формы нифедипина у данной категории пациенток эффективна, метаболически нейтральна, не нарушает когнитивный статус.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены и применяются в практической деятельности женской консультации №13, поликлиники №74 Ю. Москвы. Ведение пациенток с различными формами АГ осуществляется в соответствии с тактикой, разработанной автором и учтенной при составлении Рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности», 2010 год, и Рекомендаций по снижению общего риска развития заболеваний и осложнений у женщин Научного общества специалистов по проблемам женского здоровья, Всероссийского научного медицинского общества терапевтов, Общества специалистов по сердечной недостаточности. Всероссийского научного общества кардиологов, Антигипертензивной Лиги, 2010. Основные положения диссертационной работы используются в педагогической практике, научной и клинической деятельности кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава. 

Апробация диссертации

Диссертационная работа представлена и обсуждена на совместной научно-практической конференции кафедры поликлинической терапии лечебного факультета, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, терапевтического отделения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. Росмедтехнологий, врачей Диагностического Клинического Центра №1 Ю. Москвы (октябрь 2010). Основные положения и результаты исследования изложены в центральной печати, доложены на Всероссийском научно-образовательном форуме «Практическая кардиология» (Москва, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и гендерные особенности» (Иваново, 2008), на IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007), на Всероссийской конференции «Артериальная гипертония при беременности: многообразие клинических вариантов, отдаленные последствия» (Иваново, 2008), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на Российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, 2009), на XI Всероссийской специальной выставке «Мать и дитя» (Москва, 2010), на II съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано: 61 печатная работа, из них 20 в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, 4 монографии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 302 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 377 источника (88 отечественных и 289 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 19 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась в период с 1995 по 2009 год на базе нескольких женских консультаций города Москвы и ДКЦ №1 и состоит из нескольких фаз (Рис.1). Первая фаза посвящена изучению распространенности гипертензивных состояний у беременных в 1995, 2000 и 2008 годы, выполнена на основе анализа медицинской документации при непосредственном личном участии в ведении пациенток. Вторая фаза работы представляет проспективное наблюдение различных гипертензивных состояний у беременных с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса. Третья фаза - исследование эффективности и безопасности различных антигипертензивных препаратов при амбулаторном ведении беременных с ХАГ. Четвертая фаза - изучение структурно-функциональных особенностей сердечно-сосудистой системы, показателей метаболического статуса и качества жизни у женщин репродуктивного возраста, имевших в период беременности АГ. Пятая и шестая фазы работы выполнялись с участием женщин постменопаузального возраста, были посвящены изучению особенностей течения АГ в зависимости от наличия у них гипертензивного

n=61

n=211

n=84

n=127

n=519

n=1543

Рис.1. Дизайн исследования

синдрома в период беременности и эффективности различных групп антигипертензивных препаратов у данной категории пациенток.

Клиническая характеристика обследованных пациенток

В популяционном наблюдательном исследовании соматической заболеваемости беременных участвовали пациентки женских консультаций г. Москвы в 1995 (n=486 женщин), 2000 (n=532 женщин) и 2008 (n=525 женщин) годы. В соответствии с критериями международных классификаций была проанализирована распространенность АГ у беременных. Учитывали возраст, социальный статус, наследственность, наличие сопутствующих заболеваний к моменту беременности.

Исследование изменений структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период проводили у пациенток с различными формами АГ. На основе существующих национальных и зарубежных рекомендаций АГ диагностировали при повышении АД систолического ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического ≥90 мм рт. ст. Выделяли следующие формы АГ: хроническую АГ (ХАГ), преэклампсию (ПЭ), преэклампсию, наслоившуюся на хроническую АГ (ХАГ+ПЭ) и гестационную АГ (ГАГ).

Беременные с различными формами АГ - 419 женщин в возрасте от 18 до 42 лет, Me 28 лет (25%;75%: 24; 32) - были распределены на пять групп в соответствии с формой АГ (Таблица 1). Исследование проводилось в амбулаторных условиях, наблюдение за состоянием пациенток осуществлялось совместно с участковыми акушерами-гинекологами. У пациенток группы ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом на протяжении всего гестационного периода признаков обострения заболевания не было, показатели концентрационной и азотовыделительной функции почек оставались в пределах нормы. В конце I, во II (20-22 неделя) и III (30-32 неделя) триместрах беременным проводили клинико-лабораторные исследования, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ). Анализировались исходы беременности и родов.

Таблица 1

Характеристика пациенток, включенных в исследование

Показатель	Здоровые небеременные N=50	ФБ N=50	ХАГ(гипертоническая болезнь) N=146	Хронический пиелонефрит и АГ N=42	ХАГ + ПЭ N=114	Гестационная АГ N=56	ПЭ N=61
ВозрастM±SD;	24,2±4,8 (19-35)	23,9±4,7 (18-36)	29,7±5,7***	28,6±6,0** (19-40)	27,7±4,9*** (18-42)	24,4±4,6 (19-38)	26±5,2** (19-39)
ИМТ, M±SD; кг/м²	21,8±1,4	21,3±3,3	25,9±5,0***	24,7±4,9***	26,7±5,7***	21,8±3,1	24,5±4,6***
Паритет родов абс.(%) I II III >III		38 (76) 10 (20) 2 (4) -	92 (63) 43 (29,5) 9 (6,2) 2 (1,4)	24(57,1) 14 (33) 4 (9,5) -	76(66,7) 35(30,7) 3 (2,6) -	42 (75) 10 (17,9) 4 (7,1) -	51 (83,6) 10 (16,4) - -

Примечание: ** - p<0,01; *** - p<0,001; ФБ – физиологически протекающая беременность, здесь и далее. В исследование не включали беременных с сахарным диабетом, ожирением III-IV степени, с сопутствующими соматическими заболеваниями в состоянии обострения или декомпенсации.

Таблица 2

Характеристика беременных с ХАГ по группам в соответствии с проводимой терапией

Показатель	I группа (n=41)	II группа (n=25)	III группа (n=16)	IV группа (n=17)	V группа (n=28)
Возраст, лет	28,5±0,9	29,1±1,6	28,7±1,5	27,6±1,4	29,6±0,7
ИМТ до беремен- ности, кг/м2	26,1±1,1	26,0±1,9	28,1±1,9	27,7±1,3	25,7±0,8
Паритет родов: I, абс.(%) II и более, абс.(%)	34(83) 7(17)	16(64) 9(36)	12(75) 4(25)	13(76) 4(24)	21(75) 7(25)

Примечание: I - нифедипина пролонгированного действия, II - нифедипин короткого действия, III – метилдопа, IV – атенолол, V - без медикаментозной антигипертензивной терапии до 34-й недели беременности. Критерии исключения: беременные с ГАГ, протеинурией, ПЭ, с сахарным диабетом, заболеваниями щитовидной железы.

Сравнительное изучение клинических эффектов различных групп антигипертензивных препаратов при ХАГ проводили с участием 127 пациенток, включенных в исследование после 20-ой недели беременности (Таблица 2). Группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, паритету родов и тяжести АГ. Проводились СМАД, оценка состояния эндотелийзависимой вазодилатации, уровня гликемии натощак, показателей инсулинорезистентности и липидного профиля до начала терапии и на фоне лечения. Анализ течения беременности и родов, веса новорожденных осуществлялся на основе данных первичной документации (карта по беременности по месту наблюдения в женской консультации).

В исследовании состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса женщин детородного возраста, имевших в период беременности АГ, участвовало 84 женщины - пациентки с ХАГ (ГБ), (n=30) и ГАГ (n=25). Группу сравнения составили 29 женщины, у которых в анамнезе были беременности, протекавших без осложнений. Проводилось клиническое и лабораторное обследование. Применялись инструментальные методы исследования: ЭКГ, СМАД, тредмилметрия. В группах пациенток с АГ проводили Холтер-ЭКГ, ЭхоКГ, тестирование по визуально-аналоговой шкале общей оценки здоровья.

С целью изучения особенностей течения АГ у женщин в период менопаузы, имевших повышение АД во время беременности, были обследованы 211 рожавших женщин с АГ в постменопаузальном возрасте. В исследование вошли пациентки, которые на момент включения не получали постоянную антигипертензивную терапию. На основании репродуктивного анамнеза и выявления факта повышения АД в период беременности (ГАГ) женщины были распределены на две группы (Таблица 3). Группы были сопоставимы по возрасту, длительности АГ и менопаузы, количеству родов в анамнезе.

Таблица 3

Характеристика пациенток менопаузального возраста с АГ, включенных в исследование

Параметр	Пациентки с ГАГ в анамнезе	Пациентки без ГАГ в анамнезе
Количество женщин	97	114
Средний возраст, годы	62,2±1,0 (51–65)	64,6±1,81 (48–65)
ИМТ, кг/м2	31,7±0,8*	29,4 ±0,6
Длительность АГ, годы	9,9±2,0	10,4±1,2
Длительность менопаузы, годы	10,1±0,7	10,5±0,8
Количество родов, абс.(%)
1	55 (56,7)	64 (56,1)
2	36 (37,1)	46 (40,4)
3	6 (6,2)	4 (3,5)
Срочные роды, %	85 (87,6)	100
Преждевременные роды, %	12 (12,4)	–

Примечание: * – p<0,01, ** - P=0,00001, *** - P=0,02. Критерии исключения: вторичная АГ, сахарный диабет 2-го типа средней степени тяжести и выше, заболевания почек с протеинурией и/или признаками почечной недостаточности, перенесенный инфаркт миокарда, клинически значимая сердечная и дыхательная недостаточность, тяжелая черепно-мозговая травма или инсульт в анамнезе, курение, злоупотребление алкоголем.