Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 13 )

при константе = 1,093.

При этом скорректированный коэффициент детерминации R2 = 0,339, что указывает на долю вариации значений диастолической функции, сложившуюся под влиянием указанных признаков, на 33,9%.

Было проведено исследование взаимосвязей структурно-функционального состояния правых отделов сердца с клинико-функциональными показателями, цитокиновым профилем у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Корреляционный анализ позволил выявить достоверные корреляционные связи с некоторыми клиническими данными (рис. 18, 19, 20).

Рисунок 18 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и клиническими проявлениями у больных атопической бронхиальной астмой легкого течения

Так, в группе АБА легкого течения (рис. 18) были выявлены положительные взаимосвязи между поперечным размером ПП, верхне-нижним размером ПП и давностью заболевания БА (r=0,52, р=0,046 и r=0,71, р=0,003 соответственно), а также наблюдалась положительная взаимосвязь между показателем ПРПП и количеством госпитализаций (r=0,52, р=0,041). Отмечены положительные взаимосвязи между уровнем СДЛА и числом дневных приступов удушья (r=0,45, р=0,043), между показателем времени изоволюмического расслабления ПЖ и количеством обострений БА (r=0,58, р=0,031).

В группе больных АБА среднетяжелого течения (рис. 19) зарегистрированы положительные взаимосвязи между показателями ПРПП, верхне-нижним размером ПП и количеством обострений АБА (r=0,30, р=0,038 и r=0,29, р=0,043 соответственно), а также между значением максимальной скорости позднего наполнения (А) и давностью БА (r=0,29, р=0,043), показателем фазы изоволюмического расслабления ПЖ и уровнем контроля БА (r=0,34, р=0,047). Показатели КДДЛА прямо коррелировали с количеством дневных приступов удушья (r=0,31, р=0,038) и с суточной потребностью в КДБА (r=0,25, р=0,046).

В группе больных АБА тяжелого течения (рис. 20) отмечены положительные взаимосвязи между временем замедления потока (DT) и количеством дневных, ночных приступов удушья и потребностью в КДБА (r=0,64, р=0,002; r=0,54, р=0,013; r=0,61, р=0,004 соответственно).

Таким образом, гипертрофия ПЖ (толщина ПСПЖ), увеличение СДЛА коррелируют с клиническими проявлениями астмы (увеличение частоты дневных и ночных приступов удушья, увеличение потребности в ДДБА). Более выраженные клинические проявления заболевания (частота дневных приступов удушья, количество обострений БА) негативно влияют на диастолическую функцию ПЖ.

Рисунок 19 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и клиническими проявлениями у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

Рисунок 20 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и клиническими проявлениями у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения

Корреляционный анализ данных эхокардиографии с показателями ФВД в группе больных легкой АБА (рис. 21) выявил отрицательные взаимосвязи между продольным размером ПЖ и приростом ОФВ1 в % (r=-0,59, р=0,035), между уровнем СДЛА и модифицированным индексом Тиффно (r=-0,54, р=0,045), максимальной скоростью позднего наполнения (А) и приростом ОФВ1 (r=-0,70, р=0,047), значением времени изоволюмического расслабления ПЖ и показателями ЖЕЛ и ФЖЕЛ (r=-0,97, р=0,005; r=-0,55, р=0,044 соответственно), временем изгнания и показателем ЖЕЛ (r=-0,90, р=0,037).

Рисунок 21 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой легкого течения

В группе со среднетяжелым течением АБА (рис. 22) отмечались отрицательные взаимосвязи между ТПСПЖ и показателями ОФВ1 и соотношением ОФВ1/ФЖЕЛ (r=-0,40, р=0,004; r=-0,35, р=0,014), между уровнем СДЛА и ОФВ1 (r=-0,35, р=0,046), индексом Теi и приростом ОФВ1 в % (r=-0,38, р=0,043). Кроме того, в этой группе выявлены положительные корреляционные связи между ТПСПЖ и сопротивлением дыхательных путей на вдохе (r=0,32, р=0,023), временем изгнания ПЖ и ООЛ (r=0,44, р=0,016).

Рисунок 22 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

В группе больных АБА тяжелого течения (рис. 23) регистрировались отрицательные взаимосвязи между ПРПП и показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ, и ОФВ1 (r=-0,48, р=0,019; r=-0,60, р=0,004; r=-0,45, р=0,027 соответственно), между продольным размером ПЖ и показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ (r=-0,41, р=0,044; r=-0,63, р=0,002 соответственно), а также между показателями СДЛА и параметрами ФВД: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 и соотношением ОФВ1/ФЖЕЛ (r=-0,45, р=0,027; r=-0,45, р=0,034; r=-0,53, р=0,006; r=-0,41, р=0,038 соответственно), между отношением Е/А и СДПвыд (r=-0,44, р=0,045).

Рисунок 23 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения

Возможно, периодически возникающие приступы удушья с альвеолярной гипоксией и нарастающей неравномерностью альвеолярной вентиляции могут быть одним из механизмов изменения структурных параметров правого сердца, а также легочной гемодинамики, что, в свою очередь, ведет к ремоделированию правых отделов сердца.

При анализе корреляционных взаимосвязей между показателями правых отделов сердца и вазорегулирующей функции эндотелия в группе больных БА легкого течения (рис. 24), установлены отрицательные взаимосвязи между ПРПП и ЭНЗВД (r=-0,52, р=0,041), продольным размером ПЖ и ЭНЗВД и изменением диаметра плечевой артерии через 90 секунд реактивной гиперемии (r=-0,48, р=0,046; r=-0,54, р=0,045 соответственно), между ТПСПЖ и ЭЗВД, и изменением диаметра плечевой артерии через 90 секунд реактивной гиперемии (r=-0,63, р=0,017; r=-0,53, р=0,048 соответственно). Более того, выявлена положительная связь между значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и ЭЗВД (r=0,53, р=0,049).

Рисунок 24 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и вазорегулирующей функцией эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой легкого течения

В группе больных АБА среднетяжелого течения (рис. 25) зарегистрированы отрицательные взаимосвязи между показателями СДЛА и коэффициентом, характеризующим чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К) (r=-0,48, р=0,044); значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и дилатацией ПА, вызванной нитроглицерином (r=-0,51, р=0,041).

Рисунок 25 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и вазорегулирующей функцией эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

В группе АБА тяжелого течения (рис. 26) отмечены отрицательные корреляционные взаимосвязи между показателями ТПСПЖ и изменением диаметра плечевой артерии через 90 секунд реактивной гиперемии (r=-0,40, р=0,047), СрДЛА и коэффициентом, характеризующим чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (r=-0,42, р=0,047).

Рисунок 26 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и вазорегулирующей функцией эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения

Кроме того, зарегистрированы корреляционные взаимосвязи между растворимой формой молекул клеточной адгезии и морфо-функциональным состоянием правых отделов сердца (рис. 27). Так, в группе АБА легкого течения выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем sVCAM в плазме крови и ВИС ПЖ (r=0,59, р=0,007), ПрРПП (r=0,62, р=0,047), а в группе тяжелой АБА — между содержанием sCD31/sPECAM-1 в крови и показателем А ПЖ (r=0,68, р=0,045).

Рисунок 27 — Корреляционные взаимосвязи между растворимыми формами молекул клеточной адгезии и морфо-функциональным состоянием правых отделов сердца

Проведенный анализ показал взаимосвязь изменений структурных параметров правого сердца и эндотелиальной дисфункции. Кроме того, нарушение гемодинамики МКК, а также морфофункциональных показателей правых отделов сердца у больных АБА в период стабильного состояния заставляет сомневаться в исключительности роли гипоксемии и указывает на существование других факторов, вызывающих нарушение как вазорегулирующей функции, так и ремоделирования сердца.

Изучая корреляционные взаимоотношения между состоянием правых отделов сердца и цитокиновым профилем у больных АБА с легким течением заболевания (рис. 28), зарегистрированы положительные взаимосвязи между значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и ИЛ-10 (r=0,71, р=0,047), а также отрицательные между ТПСПЖ и ИЛ-10 (r=-0,85; р=0,007), значением максимальной скорости позднего наполнения (А) ПЖ и ИЛ-4 (r=-0,50, р=0,047).

Рисунок 28 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и системным воспалением у больных атопической бронхиальной астмой
легкого течения

В группе со среднетяжелой атопической астмой (рис. 29) выявлены положительные связи между индексом Tei и уровнем ФНО-α в плазме крови (r=0,54; р=0,047), а также отрицательные между КДДЛА и ИЛ-10 (r=-0,85; р=0,003).

Рисунок 29 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и системным воспалением у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

В группе АБА тяжелого течения (рис. 30) отмечена сильная отрицательная взаимосвязь между уровнем ИЛ-10 в крови и индексом Tei (r=-0,9, р=0,037). Также отмечены положительные взаимосвязи между уровнем ИЛ-10 в крови и показателем временем изгнания (r=0,90, р=0,037).

Рисунок 30 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и системным воспалением у больных атопической бронхиальной астмой
тяжелого течения

Вероятно, хроническое персистирующее воспаление играет важную роль в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений.

Выявлены отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ОП в плазме крови и значением максимальной скорости раннего наполнения ПЖ в группе легкой АБА (r=-0,54, р=0,047), положительная связь между содержанием ОП в крови и индексом Теi в группе больных среднетяжелого течения АБА (r=0,74, р=0,009) (рис. 31).

Рисунок 31 — Корреляционные взаимосвязи между уровнем остеопонтина в периферической крови и морфофункциональными параметрами правых
отделов сердца

В группе тяжелого течения АБА отмечены взаимосвязи между уровнем ОП в крови и значением максимальной скорости позднего наполнения ПЖ (r=0,53, р=0,032), а также соотношением Е/А (r=-0,74, р=0,001). Возможно, ОП является маркером нарушения релаксационной способности миокарда, играющей важную роль в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности.

По полученным данным, наибольшими прогностическими свойствами при низкой стандартной ошибке ROC-кривой при ДД ПЖ (SEAREA<0,05) обладают остеопонтин (ROCAREA=0,76) и значение ОФВ1 (ROCAREA=0,74). Именно эти показатели являются основными прогностическими маркерами диастолической дисфункции ПЖ. Рассчитано, что при значении ОП более либо равном 38,16 нг/мл можно прогнозировать развитие ДД ПЖ с чувствительностью 88,5% и специфичностью 82,3%. Кроме того, рассчитано значение ОФВ1 — 68,9%; при значении, равном или меньше указанного, можно прогнозировать развитие ДД ПЖ с чувствительностью метода 80,6% и специфичностью 89,1%.

Учитывая выявленные связи между параметрами системной и легочной гемодинамики, можно сделать вывод, что повреждение эндотелия не является прерогативой только системной или только легочной микроциркуляции, а между ними существует определенная взаимосвязь.

Кроме того, оценены корреляционные взаимосвязи между диастолической дисфункцией ПЖ, возрастом и давностью заболевания. В группе больных АБА легкого течения установлены положительные взаимосвязи между показателем А ПЖ и давностью заболевания (r=0,30, р=0,04) и отрицательная связь между показателем отношения Е/А ПЖ и давностью АБА (r=-0,29, р=0,048). Таким образом, не получено достоверных корреляционных взаимосвязей между возрастом пациентов и показателями нарушения ДД ПЖ.

При АБА вне обострения заболевания установлено развитие нарушений гемодинамики малого круга кровообращения, ассоциированных с выраженностью нарушения функции внешнего дыхания, эндотелиальной дисфункции и активностью системного воспаления. Кроме того, доказана диагностическая и прогностическая роль ОП в выявлении диастолической дисфункции ПЖ.

Структурные изменения правых отделов сердца, изменение формы ПЖ (увеличение соотношения поперечных размеров к продольным) сочетаются с развитием глобальной дисфункции ПЖ. Данные нарушения отражают единый процесс структурно-функционального ремоделирования правых отделов сердца, который играет основную роль в формировании хронической сердечной недостаточности.

Определение ранних субклинических маркеров нарушения глобальной и региональной сократимости и расслабления ПЖ может иметь важное прогностическое значение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [59, 246].

Атопия часто связана с аллергической астмой и другими детскими болезнями в пубертатный период, значение которых нередко недооценивается в более старших возрастных группах [149]. Ведение больных АБА у взрослых нередко осложняется как сопутствующими заболеваниями, так и взаимодействием лекарственных средств, принимаемых при этом [130].

Эпидемиологические исследования показывают существенную связь
астмы с кардиальной патологией [95]. Структурно-функциональное состояние ПЖ рассматривается как важный предиктор смертности и оказывает большое влияние на клиническое состояние, течение и прогноз у больных БА. Ремоделирование ПЖ представляет собой сложный комплекс функциональных и структурных изменений в ответ на хроническую перегрузку давлением или объемом. На клеточном уровне под ремоделированием чаще понимают гипертрофию отдельных кардиомиоцитов [104]. В то же время процесс ремоделирования ПЖ включает в себя и пролиферацию фибробластов [183], а также апоптоз, некроз [233] и фенотипические изменения коронарных и капиллярных эндотелиоцитов [205].

Целью работы явилась оценка значения клинико-функциональных показателей, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании ремоделирования правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики малого круга кровообращения.

Для достижения поставленной цели согласно критериям включения-исключения было обследовано 188 человек: 148 больных с АБА различной степени тяжести и 40 практически здоровых добровольцев, составивших группу контроля. Все пациенты были разделены на три группы в зависимости от степени тяжести заболевания: 1-ю группу составили больные с персистирующей АБА легкого течения, во 2-ю группу вошли больные с персистирующей АБА среднетяжелого течения, в 3-ю группу — пациенты с персистирующей АБА тяжелого течения.

При изучении характера сенсибилизации у больных АБА различной степени тяжести было выявлено, что наиболее частыми аллергенами являлись бытовые, пыльцевые и эпидермальные. Так, в 1-й группе чаще регистрировалась пыльцевая сенсибилизация (45±7,87% случаев), во 2-й и 3-й группах преобладала повышенная чувствительность к бытовым аллергенам (74,2±5,56% и 97,8±2,15% случаев соответственно). Отмечена редкая встречаемость среди пациентов, включенных в исследование, сенсибилизации к пищевым аллергенам. Так, в 1-й группе пищевая аллергия регистрировалась у 7 (17,5±6,01%) пациентов, во 2-й у 7 (11,3±4,02%) больных, а в 3-й группе такие данные не были зарегистрированы. Полученные результаты не противоречат мнению других исследователей [21, 46, 47].

Проведенный анализ показал, что частота встречаемости поливалентной сенсибилизации нарастает параллельно тяжести заболевания. Так, в 1-й и 2-й группах больных доминировала моносенсибилизация к тем или иным аллергенам (95±3,45%, 58,1±6,27% соответственно). При АБА тяжелого течения сенсибилизация к одной группе аллергенов регистрировалась только у 37±7,12% больных. У больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения отмечено значимое увеличение сенсибилизации к двум группам аллергенов (32,3±5,94% и 37±7,12% соответственно) в сравнении с больными 1-й группы (χ2=31,3, р=0,001). Поливалентная сенсибилизация к трем группам аллергенов регистрировалась в 26,1% случаев у больных 3-й группы, различия статистически достоверны между 1-й и 3-й, 2-й и 3-й группами (р < 0,05).

По результатам исследования отмечена высокая частота сочетания АБА и аллергического ринита. Так, в 1-й группе АР регистрировался у 77,5±6,6% больных, во 2-й группе в 85,5±4,47% случаев, в 3-й группе у 80,4±5,85%
пациентов. Отмечена очень высокая частота сочетания АБА с АР: у ±1,16%) боль­ных, причем у 97 (65,5±3,91%) больных АР предшествовал БА, медиана периода времени от начала АР до дебюта БА составила у этих пациентов 6,25 [2;7] года. У остальных больных данные о начале АР отсутствовали.

По данным международных исследований, около 80% больных БА, независимо от этиологической формы болезни, имеют ринит, и, как правило, он предшествует формированию аст­мы (у 32-49% больных) [73, 88, 197]. Частое сочетание БА и аллергического ринита, сходство иммунопатологического ответа и хронического аллергического воспаления при этих нозологиях стало причиной появления концепции, что БА и АР — проявления единого заболевания верхних и нижних дыхательных путей [197].

Артериальная гипертензия регистрировалась во 2-й группе у 19,4±5,02% больных, а в 3-й группе АБА у 45,7±7,34%. Кроме того, зафиксировано более частое обнаружение патологии желудочно-кишечного тракта, а именно ГЭРБ, в группе больных АБА тяжелого течения (26,1±6,47%) по сравнению с больными с АБА легкого (2,5±2,27%) и среднетяжелого течения (1,61±1,6%) (р < 0,05).

При анализе терапии АБА обращает на себя внимание низкий процент больных, получавших АСИТ. Лишь,7±3,76%) пациентам проводилась АСИТ с хорошим эффектом, при­чем у большинства этих больных (30 человек) была легкая БА.

Оценка уровня контроля астмы с помощью теста ACQ-5 показала, что практически все больные 1-й группы —±4,74%) человек — имели контролируемое течение астмы. Во 2-й и 3-й группах контролируемое течение заболевания регистрировалось у 17 (27,4±5,67%) и 6 (13 ±4,97%) пациентов соответственно, частично контролируемое течение отмечалось у 31 (50±6,35%) и 25 (54,4±7,34%) больного соответственно, неконтролируемое течение было зарегистрировано у 14 (22,6±5,31%) и 15 (32,6±6,91%) человек соответственно.

Результаты проведенного исследования показали, что с тяжестью течения заболевания нарастает снижение функции легких и усугубляется бронхиальная обструкция. Так, в 1-й группе больных не выявлено изменений, отражающих наличие значимой бронхообструкции. В группе больных АБА среднетяжелого течения регистрировались легкие проявления бронхообструктивного синдрома (БОС). В группе больных с тяжелым течением АБА выявлено снижение ряда показателей, таких как ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 и модифицированного индекса Тиффно по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

Одновременно с этим, параллельно тяжести заболевания увеличивается аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, наиболее высокие показатели СДПвыд регистрировались у больных 3-й группы. Различия статистически достоверны между 1-й и 2-й, 1-й и 3-й, 2-й и 3-й группами (p < 0,05). При легком течении АБА не выявлено изменений в показателях БПГ. Однако с тяжестью течения заболевания регистрируется увеличение показателей ОЕЛ, ООЛ, отношения ООЛ/ОЕЛ и ФОЕЛ в сравнении с аналогичными параметрами практически здоровых. Наиболее выраженные изменения отмечены при тяжелом течении АБА.

Таким образом, при тяжелом течении заболевания имеющиеся изменения свидетельствуют о поражении мелких дыхательных путей и развитии легочной гиперинфляции.

Исследования последних десятилетий существенно изменили взгляд на патогенез ремоделирования миокарда и сосудов при БА. Ранее существенная роль отводилась гипоксии, легочной гипертензии, а также бронходилатирующим лекарственным средствам. Новые данные, не опровергая результаты прошлых лет, свидетельствуют о том, что системное воспаление также играет важную роль в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [113].

Известно, что ФНО-α является провоспалительным цитокином и вовлечен во многие аспекты патологии дыхательных путей при астме.
Результаты проведенных исследований показали ухудшение функции внешнего дыхания, увеличение гиперреактивности дыхательных путей, а также снижение качества жизни больных БА параллельно увеличению уровня ФНО-α в периферической крови [111, 247].

Ключевая роль в развитии атопического воспаления отводится ИЛ-4, участвующего в переориентации дифференцировки Th0-лимфоцитов в сторону Тh2-клеток, которые приобретают склонность к секреции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [107, 190]. Другой потенциально важной ролью ИЛ-4 при АБА является его способность индуцировать экспрессию сосудистой молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) на эндотелиальных клетках, что приводит к адгезии Т-клеток, эозинофилов, базофилов и моноцитов на эндотелии [107].

Роль ИЛ-10 в патогенезе астмы сложна и неоднозначна. Установлено, что ИЛ-10 является мощным ингибитором функции моноцитов/макрофагов, ингибирует секрецию ряда провоспалительных цитокинов. Уменьшение эозинофилии дыхательных путей в присутствии ИЛ-10 происходит за счет снижения образования ИЛ-4, ИЛ-5, ИНФ-γ и ФНО-α [157]. В ряде исследований показано снижение содержания ИЛ-10 в сыворотке крови, в БАЛ у больных астмой, что приводит к прогрессированию аллергического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей [97, 191].

В настоящей работе исследованы маркеры системного воспаления в плазме периферической крови: провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ‑6; Th1-зависимые — ИЛ-2, ИНФ-γ, Th2-зависимые — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10.

При изучении цитокинового профиля в исследуемых группах выявлены однотипные изменения: увеличение уровня ИЛ-5 в плазме периферической крови по сравнению с практически здоровыми (р<0,05). Кроме того, отмечалась тенденция к нарастанию уровня ИЛ-5 параллельно тяжести заболевания. Полученные результаты согласуются с данными и других авторов [116, 201].

В то же время в группе АБА легкого течения отмечено повышение содержания ИНФ-γ и снижение ФНО-α до 0,5 [1,0;2,3] в сравнении с контро-лем. Известно, что Thl-лимфоциты секретируют ИНФ-γ, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами [24], и с этих позиций эффект ИНФ-γ может расцениваться как противовоспалительный [16, 51]. Следовательно, повышение уровня ИНФ-γ в периферической крови при нормальных значениях ИЛ-4 у больных АБА легкого течения с достигнутым контролем над заболеванием может быть дополнительным критерием оценки эффективности проводимой терапии.

В группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания наблюдалось повышение содержания в плазме крови ФНО-α и ИЛ-4 как в сравнении с контролем, так и с показателями больных 1-й группы. Кроме того, в этих группах регистрировалось снижение уровня ИЛ-10 в плазме крови.

Так как в группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением АБА наблюдались больные с различным уровнем контроля, был проведен анализ концентрации цитокинов в плазме периферической крови в зависимости от уровня контроля заболевания. Полученные результаты свидетельствуют, что при неконтролируемом течении АБА наблюдается более значимое повышение содержания ФНО-α до 24,1 [14,7;49,7] пг/мл, тогда как при достигнутом контроле этот показатель составил 2 [0,2;18,5] пг/мл (р < 0,001) и ИЛ-4 — 5,1 [4,8;6,2] против 2,7 [1,5;5,2] пг/мл (р=0,039).

Проведен анализ уровня цитокинов в плазме крови в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии и не выявлено статистически значимых различий между группами. Очевидно, активация провоспалительного звена иммунитета, обеспечивающего поражение сосудистой стенки, может развиваться при астме еще до формирования артериальной гипертензии.

В исследовании особое внимание уделено такому плейотропному цитокину, как остеопонтин. В ряде работ показано, что увеличение уровня ОП индуцирует воспалительную реакцию и способствует ремоделированию дыхательных путей у больных астмой [208].

Мы показали нарастание уровня ОП с тяжестью течения астмы при стабильном течении заболевания. Так, медиана значения ОП в 1-й группе составила 11,6 [6,2;67,2], во 2-й группе 65,3 [38,3;92,5], в 3-й группе 58,3 [20,9;90,2]. Статистически значимые различия зарегистрированы между показателями больных 1-й и 2-й (р=0,025), 1-й и 3-й групп (р=0,029). Кроме того, уровень остеопонтина в плазме крови статически значимо увеличивался в сравнении с контролем при среднетяжелом (р=0,003) и тяжелом течении АБА (p=0,017). Известно, что ОП увеличивает хемотаксис эозинофилов и миграцию лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов в область воспаления [209, 210]. Роль остеопонтина в формировании эозинофильного воспаления подтверждает и положительная корреляционная взаимосвязь, установленная в группе с тяжелой АБА, между уровнем ОП и эозинофилами периферической крови (r=0,64; р=0,032).

Полученные результаты могут свидетельствовать о формировании системного воспаления, прогрессирующего с тяжестью течения АБА, что согласуется с данными других исследователей [240].

Проведенный корреляционный анализ показал взаимосвязь маркеров системного воспаления с клинико-функциональными параметрами. Так, в группе больных АБА легкого течения выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ФНО-α в плазме крови и показателем ОФВ1 (r=-0,45, р=0,03). В группе больных АБА среднетяжелого течения зарегистрированы отрицательные взаимосвязи между содержанием ФНО-α и приростом ОФВ1 как в %, так и в мл (r=-0,056, р=0,003 и r=-,062, р<0,001 соответственно). В группе больных АБА тяжелого течения выявлены сильные отрицательные взаимосвязи между содержанием ИЛ-10 в плазме крови и такими показателями, как ООЛ и ООЛ/ОЕЛ (r=-0,79, р=0,036 и r=-0,86, р=0,013 соответственно).

Таким образом, можно утверждать, что хроническое персистирующее воспаление с изменениями в малых дыхательных путях (при среднетяжелом и тяжелом течении БА) приводит к развитию легочной гиперинфляции, прогрессирующей с тяжестью течения заболевания. Повышенные уровни ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-α, остеопонтина при АБА вызывают активацию лейкоцитов, в результате чего происходит дополнительное высвобождение цитокинов и хемокинов. Этот эффект в конечном счете может повлиять на эндотелий сосудов и/или гладкие мышцы, изменяя системную сердечно-сосудистую реакцию [72, 99, 143, 245, 250]. Значимую роль в поддержании хронического персистирующего воспаления играет ИЛ-10, что подтверждается и результатами корреляционного анализа. Так, в группе больных со среднетяжелым течением заболевания зарегистрирована отрицательная взаимосвязь между уровнем ИЛ-10 и содержанием IgE в плазме крови (r=-0,50, р=0,047), а в 3-й группе выявлена сильная отрицательная связь между уровнем ИЛ-10 и содержанием ИЛ-4 в крови (r=-0,90, р=0,037).

Дополнительные исследования установили существенную роль нарушения вазорегулирующей функции эндотелия в возникновении кардиальной патологии по сравнению с побочными эффектами лекарственных средств [179].

Показано, что локальная воспалительная реакция в легких, возникающая при БА, связана с измененной реактивностью системных сосудов [23]. В своих исследованиях Hazarika на модели атопической БА у мышей доказал гипотезу патологического изменения релаксации периферических сосудов [216].

В настоящем исследовании при изучении сосудодвигательной функции эндотелия методом ультразвуковой визуализации плечевой артерии установлено достоверное снижение прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (ЭЗВД) в группах больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения, медианы соответственно составили 5,1 [2,3;8,0]% и 4,5 [0;7,7]%, что соответствует II степени тяжести эндотелиальной дисфункции.

Кроме того, зарегистрировано снижение сосудорасширяющей реакции на нитроглицерин (ЭНВД) в этих группах, медианы составили 6,9 [4,5;16,2]% и 5,2 [0;10,5]% соответственно, что было значимо ниже в сравнении с показателями практически здоровых и пациентов 1-й группы.

Напряжение сдвига на эндотелии в фазу реактивной гиперемии было выше в группе больных с легким течением астмы по сравнению с группами пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (р=0,005 и р<0,001 соответственно) и составило 117,02 [103,1;131,2]. Вместе с тем имелась тенденция снижения коэффициента, характеризующего чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии, во всех группах в сравнении с контролем. Изменение индексов, таких как соотношение показателей ЭНВД/ЭЗВД и РГ/ЭЗВД, свидетельствует о сохранении чувствительности эндотелия к экзогенным нитратам при снижении эндотелийзависимой релакса­ции, опосредуемой эндогенным NO, независимо от тяжести заболевания, что еще раз подтверждает наличие нарушений сосудодвигательной функции эндотелия у больных АБА.