Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 3 )

Исследование с помощью ультразвукового метода высокого разрешения является неинвазивным и достоверным. По данным литературы, технология выявления эндотелиальной дисфункции на основе неинвазивного определения ЭЗВД является точной и высоковоспроизводимой. Вместе с тем связь системной эндотелиальной дисфункции с развитием легочной гипертензии при хронических бронхолегочных заболеваниях окончательно не определена.

На сегодняшний день нет ни одного стандартизованного теста, позволяющего в полной мере оценить функции эндотелия в естественных
условиях, потому как эндотелий регулирует несколько функций сразу [109]. Изучение каждой из функций может быть использовано для оценки целостности эндотелия. Наиболее полно отвечает задачам определение реактивности сосудов.

Другой подход заключается в изучении эндотелиальной активации с помощью исследования уровней VCAM-1, PECAM-1, Е - и Р-селектинов, эндотелина-1, маркеров воспаления (С-реактивный белок, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО‑α) в плазме крови и других маркеров коагуляции и фибринолиза. Количественная оценка десквамированных эндотелиоцитов не всегда эффективна из-за низкого их количества, нестабильной морфологии, а также отсутствия стандартов в используемых методах.

Таким образом, дисфункция эндотелия является начальным этапом в развитии многих заболеваний, в то же время мало работ, посвященных изучению факторов, формирующих эти изменения у больных АБА различной степени тяжести в период стабильного состояния. Кроме того, изучение вазорегулирующей функции эндотелия в комплексе с определением уровней sVCAM-1и sPECAM-1 в плазме крови могут быть полезными иммунологическими маркерами для своевременной оптимизации терапии и раннего выявления лиц с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Установлено, что хроническое воспаление играет важную роль в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений [132, 138, 155, 186].

До недавнего времени считалось, что основными факторами сердечно-сосудистых осложнений при БА являются гипоксемия, легочная гипертензия, а также лекарственные средства, применяемые при бронхоспазме.

Однако современные исследования показывают, что системное воспаление, связанное с астмой, может негативно сказаться на сердечно-сосудистой функции [75, 113]. 

В исследованиях Hazarika S. и соавторов показано, что на модели аллергической БА у кроликов и мышей вдыхание аллергена вызывает ишемию и реперфузию миокарда, а также увеличение инфильтрации нейтрофилами в зоне риска. Кроме того, аллергены активировали циркулирующие нейтрофилы в коронарном эндотелии, что частично объясняет повышенное повреждение миокарда [85, 139]. 

Измененная реактивность системной сосудистой реакции может быть фактором повышенной восприимчивости миокарда к повреждению ишемией/реперфузией в моделях аллергической астмы. В своих наблюдениях Yildiz с соавторами, 2004, показал, что потокопосредованная дилатация плечевой артерии (эндотелийзависимая вазодилатация) была нарушена у пациентов с астмой, более того, снижение показателя ЭЗВД коррелирует с тяжестью
астмы [122]. 

Эндотелиальные клетки являются основными мишенями сигналов цитокинов. Было показано повышение сывороточных уровней ФНО-α и особенно ИЛ-13 при атопической БА [144]. Поэтому вполне возможно, что длительное воздействие повышенных уровней провоспалительных цитокинов модулирует сосудистые реакции путем изменения функции эндотелия и изменяя свойства гладких мышц сосудов.

 Как отметил Browner N. C. с соавт., 2004, интерлейкин-1β и ФНО-α подавляют цГМФ-зависимую экспрессию протеинкиназы в сосудистых гладкомышечных клеток [92]. Кроме того, провоспалительные цитокины также подавляют продукцию оксиды азота эндотелием, активизируя частицы активного кислорода (ROS) [173, 219]. 

Эти наблюдения связывают воспаление и снижение вазорелаксирующих свойств эндотелия.

Как было показано, периодические приступы удушья, воздействие гипоксии могут быть одним из механизмов, приводящих к формированию легочной вазоконстрикции [90].

Перегрузка давлением правого желудочка (ПЖ), а затем и перегрузка объемом, проявляющаяся при относительной недостаточности трехстворчатого клапана, является основным этиологическим фактором гипертрофии и дилатации ПЖ [57]. Прогрессирование легочной гипертензии запускает процесс сосудистого ремоделирования с последующим развитием дисфункции правого желудочка, приводящий к развитию легочного сердца [115]. Диастолическая дисфункция (ДД) ПЖ, как правило, предшествует развитию систолической дисфункции [43, 79, 232].

Кроме того, обусловленная гипоксемией легочная гипертензия влияет на изменение уровня гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ангиотензина II и альдостерона), способствующих активации фибробластов и развитию периваскулярного интерстициального миокардиального фиброза. Изменение геометрии сердца, нарушение его сократимости приводят к ремоделированию сердца [6]. При этом БА редко упоминается среди заболеваний легких, приводящих к развитию хронического легочного сердца.

Выявление нарушений легочной гемодинамики часто запаздывает, что ведет к более позднему началу терапии. Однако все вышеописанное относится к длительно существующей ЛГ, развитие же правожелудочковой недостаточности при умеренном повышении в МКК не всегда объяснимо [30].

Известно, что эндотелий сосудов принимает участие в регуляции сосудистого тонуса, гомеостаза, адгезии, пролиферации клеток сосудов, влиянии на развитие процессов воспаления и иммунные механизмы [119].

Установлена важная роль эндотелия легочных сосудов в изменениях легочного кровообращения при ХЛС [54]. Оксид азота (NO) постоянно высвобождается из эндотелия легочных сосудов и регулирует сосудистый тонус [192]. Результаты исследований показали, что NO подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и может ингибировать пролиферацию
клеток в легочных сосудах, таким образом, изменяя процессы их структурной перестройки, которые имеют место при гипоксии у больных c ХЛС [18]. Угнетение синтеза NO эндотелием рассматривают как один из основных патогенетических механизмов прогрессирования сердечной недостаточности ишемического генеза, хотя при ряде заболеваний выявлено не снижение, а напротив, гиперпродукция оксида азота.

Другим патологическим процессом, который инициируется при гипоксии и развитии недостаточности кровообращения, является апоптоз — запрограмированная клеточная смерть. В условиях нормальной деятельности организма программируемая гибель клеток служит для удаления ненужных структур и поврежденных нефункционирующих клеток [10]. В патологических условиях апоптоз перестает быть адаптивной реакцией и формирует одно из звеньев патогенеза сердечной недостаточности, снижая сократительную функцию миокарда [15, 96]. Индукторы апоптоза (провоспалительные цитокины, активные формы кислорода и др.) связываются с рецепторами поверхности кардиомиоцита, запуская многоэтапный внутриклеточный процесс, реализуемый при помощи каспаз. Апоптоз приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разреживанию капиллярной сети [50]. Усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается дисфункцией эндотелия. Главным фактором, обеспечивающим защиту эндотелиальных клеток от апоптоза, служат вырабатываемые эндотелиальной NO-синтазой низкие концентрации оксида азота, в то время как гиперпродкуция NO, приводящая к накоплению в клетках токсичного пероксинитрита, является мощным проапоптотическим фактором [8, 223]. 

Гипоксическое повреждение и апоптоз в кровеносных сосудах могут развиваться не только на больших участках сосуда, но и в локальных зонах [15]. В этих микроучастках гипоксии обнаруживается большое количество макрофагов, которые активно синтезируют как ростовые, так и проапоптотические факторы сосудов и, таким образом, регулируют баланс между сосудистым ростом и апоптозом. Тяжелая гипоксия приводит к усилению синтеза проапоптотических факторов и сдвигает процесс в сторону апоптоза [8], что приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разрежению капиллярной сети [227]. Усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается дисфункцией эндотелия [15].

Множество работ посвящено изучению левого желудочка сердца, роль которого в поддержании гемодинамики считается основной, в то время как роль правого желудочка в развитии сердечной недостаточности недооценивается [129]. Возможно, это объясняется трудностями изучения ПЖ с помощью неинвазивных методов исследования: желудочек имеет неправильную форму, большая часть камеры лежит за грудиной, имеется выраженная трабекулярность стенок. Все это приводит к значительному разбросу нормальных значений [57, 62].

Использование ЭХО-КГ и ЭКГ методов на базе соотношений массы миокарда и относительной толщины стенки левого желудочка, толщины стенки левого желудочка к поперечному диаметру его полости в конце диастолы позволило выделить три основные геометрические модели ремоделирования левых отделов сердца [152]:

1. Концентрическая гипертрофия (увеличение массы миокарда и относительной толщины стенки левого желудочка).

2. Эксцентрическая гипертрофия (увеличение массы при нормальной относительной толщине).

3. Концентрическое ремоделирование (нормальная масса и увеличенная относительная толщина стенки левого желудочка).

Такие геометрические модели ремоделирования в полной мере относятся и к ПЖ [35]. Имеется тесная взаимосвязь ремоделирования обоих желудочков, начиная с самых ранних стадий хронической сердечной недостаточности, что свидетельствует о единых патогенетических механизмах развития дисфункции миокарда [34]. Сначала процесс структурных изменений может носить компенсаторный характер в течение определенного времени [249]. В дальнейшем доказана возможность перехода адаптивного ремоделирования ПЖ при объемной его перегрузке в патологическое, то есть такое, которое сохраняется после устранения причин, его вызвавших [57].

Оценка правых отделов сердца с помощью эхокардиографии важна, потому как функция правого желудочка является основным фактором, определяющим клинические исходы [8].

Несмотря на то что проблемой легочного сердца занимаются достаточно давно, остается много вопросов в понимании патогенеза этой патологии. Диастолическая дисфункция ПЖ чаще исследуется у пациентов с ХОБЛ [28, 29, 56].

В проведенных исследованиях при БА установлена зависимость состояния диастолической функции ПЖ от тяжести течения заболевания, уровня постнагрузки, величины легочной гипертензии и выраженности гипертрофии ПЖ [1, 5, 7, 22].

В связи с этим проблема доклинической диагностики ЛГ и дисфункции ПЖ, выявления маркеров неконтролируемого течения АБА приобретает первостепенное значение.

В доступной литературе не найдено данных о взаимосвязи системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и состояния ФВД со структурно-функциональными показателями правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой в стабильном состоянии в зависимости от тяжести заболевания, о прогностическом значении вышеуказанных показателей в оценке развития ранних кардиоваскулярных осложнений.

Установлено, что структурно-функциональная организация внеклеточного матрикса не только в значительной мере определяет характер пространственной кардиоваскулярной цитоархитектоники, но обеспечивает и регулирует межклеточное взаимодействие [189]. Описано достаточно большое количество молекулярных индукторов (ангиотензин-II, катехоламины, субъединица р38 МАР-киназы, фактор-2 пролиферации миоцитов), регуляторов (трансформирующий фактор роста-β1, протеинкиназа-С, янус-киназа-1, интегрин α2β1, инсулиноподобный фактор роста-1) и сигнальных систем (кардиотропонин-1, PPRg-рецепторы), детерминирующих процессы сердечно-сосудистого ремоделирования [248, 224]. Тем не менее клеточная и/или внутриклеточная экспрессия, а также уровень презентации специфических рецепторов к вышеуказанным молекулам зачастую регулируются более тонкими механизмами [136].

На протяжении нескольких десятилетий продолжает повышаться интерес к матриксным металлопротеиназам (ММП) — клеточным энзиматическим продуцентам, вовлекающим внеклеточный матрикс в процессы структурно-функционального ремоделирования, чаще всего путем деградации цепей коллагена [87, 183]. В экспериментальных условиях было показано, что фенотипические проявления нарушения обмена внеклеточного коллагена чаще всего определяются не столько собственно первичным дефицитом или избытком ММП, сколько экспрессией регуляторов активности ММП, такими как остеопонтин (ОП), тенасцин-С, тенасцин-Х, остеонектин, тромбоспондин-1 и тромбоспондин-2 [89, 100, 154].

Несколько исследований показали, что остеопонтин (ОП) играет важную роль в развитии осложнений заболеваний, таких как ишемия миокарда, сосудистое воспаление и ремоделирование [124, 231].

Остеопонтин представляет собой белок внеклеточного матрикса и иммуномодулятор с широким диапазоном функций. До недавнего времени ОП признавался в качестве ключевого цитокина в Th1-иммунного ответа. Текущие данные молекулярных и клеточных исследований показали, что ОП играет несколько ролей в регуляции аллергических реакций, в том числе продукции цитокинов, регулирования IgE-ответа, клеточной миграции,
адгезии и дифференциации различных клеток, таких как макрофаги, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, лимфоциты и фибробласты, а также участвует в развитии фиброза дыхательных путей и кровеносных сосудов [80, 101, 211]. Эти результаты позволяют предположить, что ОП является плейотропным цитокином, который функционирует как системно, так и локально в ткани слизистой оболочки. Так, ОП широко представлен в эмбриональных тканях, однако в постнатальный период обнаруживается в достаточно низких концентрациях в почках, костной и эпителиальной тканях [207]. В ряде исследований было показано, что ОП способен связываться с интегринами avb1, avb3 и avb5, а также активировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток путем привлечения ряда цитокинов (ИЛ-2; хемоаттрактантного моноцитарного протеина) и факторов роста (транформирующий фактор роста β, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста) по механизму up-regulation [105].

Кроме того, установлена ассоциация между содержанием ОП, с одной стороны, и жесткостью сосудистой стенки и кальцификацией атеромы — с другой [169].

Уникальностью остеопонтина является отсутствие его экспрессии в миокарде в постнатальный период [105]. В экспериментальных условиях было показано, что восстановление его продукции возможно только в ответ на повреждение или митотическую стимуляцию [199]. В модели инфаркта миокарда было установлено, что остеопонтин накапливается практически исключительно в интерстициальной ткани после ее клеточной инфильтрации, достигая максимальных концентраций к 2–3-м суткам постинфарктного периода [71]. Кроме того, остеопонтин экспрессируется в гипертрофированном миокарде и локализуется преимущественно вокруг миофибробластов соединительной ткани [198]. Q. Yu с соавт., 2009, показал, что стимуляция Th1-лимфоцитов ИЛ-18 через Toll-like-рецепторы приводит к повышению экспрессии ОП, что ассоциируется с внеклеточным накоплением фибриллярного коллагена и манифестацией диастолической дисфункции [147]. Авторы
полагают, что остеопонтин является связующим звеном между провоспалительной активацией и нарушением релаксационной способности миокарда, играющей важную роль в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности.

Кроме того, установлено, что ОП экспрессируется в миокарде пациентов с ишемической, гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией, причем основным источником его продукции являются кардиомиоциты, а интенсивность синтеза ОП не коррелирует с выраженностью клеточной инфильтрации интерстиция [199].

Akelma A. и соавторы, 2013, установили, что сывороточные уровни ОП были значительно выше в группе детей, больных аллергической бронхиальной астмой, и сделано предположение о важной роли ОП в Th2 опосредованном воспалении [228].

По мнению большинства исследователей, именно ОП может рассматриваться как наиболее перспективная мишень для последующего лабораторного мониторирования с целью оценки избыточности сердечно-сосудистого ремоделирования и его клинической прогностической ценности.

Клинико-прогностическая модель кардиогемодинамических нарушений при АБА с учетом таких факторов, как эндотелиальная дисфункция, активность системного воспаления, позволила бы изучить характер и степень влияния указанных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности структурно-функционального состояния отделов сердца при этом заболевании.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. -Ясенецкого Минздрава России», легочно-аллергологическом центре КГБУЗ ККБ №1, в период годов.

Протокол исследования (№ 45/2012 от 12 декабря 2012 г.) одобрен Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. -Ясенецкого» Минздрава России.

От каждого пациента было получено информированное согласие.

Критерии включения:

· персистирующая атопическая БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения;

· возраст более 18 и менее 60 лет с ранее установленным диагнозом бронхиальной астмы;

· подтвержденная данными спирографии бронхиальная обструкция, носящая обратимый характер (прирост ОФВ1 ≥ 12% и > 200 мл от исходного уровня после пробы с 400 мкг сальбутамола);

· возможность правильного использования базисных препаратов;

· адекватная оценка своего состояния (по мнению исследователя);

· адекватная визуализация структур и камер сердца при проведении ЭхоКГ исследования.

Критерии исключения:

· обострение атопической БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения;

· неаллергическая БА;

· прием системных глюкокортикостероидов;

· наличие цереброваскулярных заболеваний (острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки);

· заболевания сердца (за исключением АГ I-II стадии);

· толщина комплекса интима-медиа более 0,9 см;

· злокачественные новообразования;

· тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

· беременные и кормящие грудью женщины;

· сахарный диабет;

· хроническая обструктивная болезнь легких.

Согласно поставленным целям, было обследовано 188 человек: 148 больных АБА различной степени тяжести, 40 практически здоровых добровольцев, составивших группу контроля (табл. 1).

Таблица 1 — Характеристика исследуемых групп

Признаки	Единицы измерения	БА легкого течения (n=40)	БА средне- тяжелого течения (n=62)	БА тяжелого течения (n=46)	Значимость различий
1	2	3
Пол	муж.	Абс/%	24/60	21/34	7/15,2	р1-2=0,009 р1-3<0,001 р2-3=0,029
жен.	Абс/%	16/40	41/66	39/84,8	р1-2=0,009 р1-3<0,001 р2-3=0,029
Возраст, годы	Ме[Q1;Q3]	22[20;25]	37[28;48]	48[39;53]	р1-2<0,001 р1-3<0,001 р2-3<0,001
Давность заболевания, годы	Ме[Q1;Q3]	7[2;12]	4[1;12]	14[10;19]	р 1-2=0,667 р1-3=0,001 р2-3<0,001

Примечания. Различия между группами по количественным признакам проводились с использованием критерия Манна-Уитни. Различия между группами по качественным признакам проводили с использованием критерия χ2.

С учетом степени тяжести заболевания больные были разделены на три группы: 1-ю группу составили пациенты с персистирующей АБА легкого течения, во 2-ю группу вошли больные персистирующей АБА среднетяжелого течения, в 3-ю группу включены пациенты с персистирующей АБА тяжелого течения. Медиана возраста составила 33,5 [23;48] года.

Больные, независимо от тяжести течения заболевания, при включении в исследование находились в стабильном состоянии, вне обострения заболевания в течение последних двух месяцев, и получали базисную терапию.

Диагноз «бронхиальная астма» у всех пациентов был ранее установлен, о чем свидетельствует подтвержденная медицинская документация о стационарном лечении и обращении за медицинской помощью в амбулаторном порядке.

Степень тяжести заболевания, уровень контроля, форму заболевания устанавливали в соответствии с рекомендациями, изложенными в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» 2007 [9] и GINA 2011 [131].

В группу контроля включено 40 человек, медиана возраста которых составила 38 [32;48] лет, среди них было±7,9%) женщин и 20 (50±7,9%) мужчин.

Отбор в группу контроля проводился в соответствии со следующими критериями:

· отсутствие в анамнезе хронических заболеваний;

· отсутствие признаков острых заболеваний в течение двух месяцев к моменту обследования;

· отрицательный аллергологический анамнез, неотягощенная по БА и другим аллергическим заболеваниям наследственность.

У всех практически здоровых лиц получали информирован­ное согласие на проведение обследования.

2.2.1. Клинико-анамнестические методы

Изучение анамнеза осуществлялось путем анализа медицинской документации (амбулаторные карты, выписки из истории болезни), опроса больных при амбулаторном осмотре.

Учитывались особенности дебюта астмы, наличие или отсутствие признаков атопии, наследственный анамнез: наличие астмы и аллергии у кровных родственников; эффект элиминации, триггеры, вызывающие ухудшение состояния, табакокурение и воздействие промышленных поллютантов, положительные аллергологические пробы в анамнезе.

Собиралась информация о течении заболевания, частоте симптомов, приеме β2-агонистов короткого действия, получаемой базисной терапии.

Немаловажное внимание уделялось выявлению сопутствующей патологии: наличию у пациента патологии ЛОР-органов, заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.

Общеклиническое обследование включало оценку физикального стату­са пациента, проведение лабораторно-инструментальных методов обследова­ния (клинический и биохимический анализы крови, клинический анализ мо­чи, рентгенография грудной клетки, ЭКГ). Ультразвуковое обследование, другие инструментальные обследования и консультации специалистов про­водилось по специальным показаниям.

Выраженность бронхиальной обструкции клинически оценивалась по количеству приступов удушья в течение дня, частоте ночных симптомов, количеству ингаляций β2-агонистов в сутки [9].

Для оценки текущего клинического контроля использовались критерии GINA 2011 г. [131].

1. Контролируемая БА: дневные симптомы отсутствуют (или < 2 эпизодов в неделю); ограничение активности отсутствует; ночные симптомы/пробуждения отсутствуют; потребность в препаратах неотложной помощи отсутствует (или < 2 эпизодов в неделю); функция легких (ПСВ или ОФВ1) нормальная.

2. Частично контролируемая БА: дневные симптомы > 2 эпизодов в неделю); ограничение активности любые; ночные симптомы/пробуждения любые; потребность в препаратах неотложной помощи > 2 эпизодов в неделю; функция легких (ПСВ или ОФВ1) < 80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя (если таковой известен).

3. Неконтролируемая БА: наличие трех или более признаков частично контролируемой БА.

2.2.2. Оценка уровня контроля с помощью теста ACQ-5 (тест для контроля бронхиальной астмы)

Для количественной оценки уровня контроля над симптомами АБА использовался ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire 5, официальное название «Вопросник по контролю симптомов астмы») тест. Пациентам предлагалось самостоятельно (без участия лечащего врача) заполнить русскоязычную версию опросника.

АCQ-5 состоит из 5 вопросов с 6-балльной шкалой ответов. Общий балл ACQ-5 вычисляется как среднее арифметическое для 5 ответов:

· < 0,75 — хороший контроль,

· 0,75-1,5 — промежуточный контроль,

· > 1,5 — неконтролируемая астма.

2.2.3. Аллергологическое обследование

При сборе анамнеза обращалось внимание на возраст больных при появ­лении первых симптомов АБА, проводимую ранее терапию, в том числе АСИТ, течение АБА, частоту и причины обостре­ний, наследственный анамнез по атопии и/или бронхиальной астме, терапию в момент обследования. Анализ анамнеза проводился методом анкетирова­ния, с помощью специально разработанной анкеты.

Всем пациентам были проведены скарификационные кожные пробы с неинфекционными аллергенами по общепринятым методикам [12]. Выбор аллергенов для тестирования и вид проб определялся на ос­новании результатов аллергологического анамнеза и клинической картины заболевания. Их постановка и оценка осуществлялась на коже волярной по­верхности предплечья. За 3-7 дней до постановки аллергопроб от­менялись антигистаминные препараты. Кожные тесты проводились со стандар­тизированными коммерческими аллергенами ( им. ­никова) из домашней пыли и клеща до­машней пыли, шерсти кошки и собаки, микст-аллергенов из смеси пыльцы деревьев (береза, ольха, лещина), злаковых (тимофеевка, овсяница, ежа) и сорных трав (полынь, лебеда, амброзия), при необходимости — с изолирован­ными пыльцевыми аллергенами. Оценка скарификационных тестов проводи­лась в соответствии со шкалой, утвержденной Минздравом СССР от 01.01.2001 г.