Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 1 )

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМ. ПРОФ. В. Ф. ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА

Ирина Анатольевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ
РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА
ПРИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 — внутренние болезни

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология, медицинские науки

Диссертация

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент

ДЕМКО Ирина Владимировна

доктор медицинских наук

СОБКО Елена Альбертовна

Красноярск

2014

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ.. 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ... 16

1.1. Современные представления проблемы атопической бронхиальной астмы 16

1.2. Особенности аллергического воспаления. 18

1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атопической бронхиальной астмы 26

1.4. Ремоделирование правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме 34

1.5. Роль остеопонтина в кардиальном ремоделировании. 39

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ... 43

2.1. Характеристика исследуемых групп. 43

2.2. Методы исследования. 46

2.2.1. Клинико-анамнестические методы.. 46

2.2.2. Оценка уровня контроля с помощью теста ACQ-5 (тест для контроля бронхиальной астмы) 47

2.2.3. Аллергологическое обследование. 48

2.2.4. Исследования функции внешнего дыхания. 49

2.2.5. Исследование сосудодвигательной функции эндотелия. 51

2.2.6. Эхокардиографическое исследование. 54

2.2.7. Иммуноферментный анализ. 57

2.2.8. Статистическая обработка результатов. 58

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.. 61

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп. 61

3.2. Анализ спектра сенсибилизации исследуемых групп. 64

3.3. Структура сопутствующей патологии в исследуемых группах. 68

3.4. Противовоспалительная терапия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 70

3.5. Оценка уровня контроля у больных атопической бронхиальной астмой 73

3.6. Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 75

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ, МОЛЕКУЛ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ 80

4.1. Уровни цитокинов периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 80

4.2. Состояние эндотелиальной функции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 86

4.3. Уровень молекул межклеточной адгезии у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 93

4.4. Взаимосвязь уровня цитокинов, молекул клеточной адгезии, показателей ФВД и вазорегулирующей функции эндотелия. 96

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.. 100

5.1. Структурные показатели правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 100

5.2. Функциональные параметры легочной гемодинамики
у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 102

5.3. Оценка диастолической функции правого желудочка
у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 105

5.4. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания
у больных атопической бронхиальной астмой. 114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.. 127

ВЫВОДЫ... 148

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.. 148

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. 151

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ... 155

ВВЕДЕНИЕ

Обструктивные заболевания легких, включая астму, представляют значительную нагрузку на системы здравоохранения [246].

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [59, 246]. Распространенность БА увеличивается каждый год в течение последних пяти десятилетий и в разных популяциях колеблется от 1 до 18%. Смертность от БА составляет человек в год [130, 131].

Согласно GINA [135], аллергены играют решающую роль в развитии
астмы, а основным фактором риска БА является развитие иммунного ответа с производством антиген-специфического иммуноглобулина Е [214, 242].

Исследования прошлых лет показали ряд отличий между атопической и неатопической БА: клеточные структуры воспаления при атопической БА характеризуются инфильтрацией эозинофилами, тучными клетками и Th2‑лимфоцитами, толщина ретикулярной базальной мембраны значительно больше при АБА [214]. Кроме того, скорость бронходилатации при использовании β2-агонистов выше у неаллергических пациентов [91, 200].

Все это определяет важность дифференциального подхода к диагностике и лечению атопической бронхиальной астмы.

Лежащее в основе БА хроническое воспаление в дыхательных путях может приобретать черты системного, особенно при тяжелом течении заболевания, что способствует быстрому прогрессированию вентиляционных и гемодинамических расстройств. Регионарные расстройства кровотока при БА, характеризующиеся неравномерностью вентиляции и перфузии, приводят к вентиляционно‑перфузионным нарушениям и изменениям газового состава артериальной крови [43].

Периодические обострения заболевания сопровождаются гипоксемией различной продолжительности, что является основной причиной артериальной вазоконстрикции — ведущего патогенетического фактора легочной гипертензии [29, 90].

При БА правые отделы сердца начинают страдать на ранних стадиях заболевания, чему может способствовать гиперинфляция легких и высокое сопротивление дыхательных путей [220].

Хроническая гемодинамическая перегрузка (постнагрузка) правого желудочка также приводит к его гипертрофии, и на фоне стойких нарушений газового состава крови — к прогрессированию правожелудочковой недостаточности [123].

Кроме того, в ряде работ показана роль воспаления, бронхиальной обструкции и гипоксемии в формировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных БА [27, 225].

Научные публикации последних лет свидетельствуют о повышенном исследовательском интересе к роли дисфункции эндотелия в формировании васкулопатий различного генеза. Показано, что при ЭД наблюдается локальная неспецифическая реакция сосудов, которая выражается дисбалансом факторов, вызывающих сужение сосудов, и факторов, вызывающих их расширение, протромбогенных элементов. Так, в роли маркеров в плазме крови при ЭД исследованы оксид азота, простациклин, адреномедулин, фактор Виллебранда, эндотелиальный фактор гиперполяризации, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена, эндотелин-1, молекулы адгезии — ICAM-1 и VCAM-1, Е-селектин, PAI-1, тромбомодулин, рецептор протеина С, ассиметричный диметиларгинин [39, 69, 74, 86, 172].

При изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие АБА и ее осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся
повышенный уровень цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-4) и СРБ [49].

Кроме того, показано, что молекулы клеточной адгезии обладают как стимулирующим влиянием на гипертрофию клеток миокарда, так и кардиотоксическими и аритмогенными свойствами [252]. Вместе с тем не изучена их роль в развитии ЭД у больных АБА различной степени тяжести в период стабильного состояния. Нет данных об изменении уровня молекул VCAМ-1 и РЕСАМ-1 в зависимости от уровня контроля БА. В то же время ранняя диагностика повреждения эндотелия при бронхиальной астме является важной клинической задачей.

Отмечено, что еще до нарушения сократительной способности миокарда развиваются изменения нормальной структуры наполнения сердца. Ремоделирование сердца, возникающее в ответ на повреждение и приводящее к изменению его геометрии, нарушению сократимости, в конечном итоге может определять прог­ноз жизни больных БА [118]. Поэтому изучение начальных стадий изменения гемодинамики и сократительной функции миокарда при данном заболевании также сохраняет свою актуальность.

На фоне большого количества исследований, посвященных различным аспектам патогенеза АБА, имеется ограниченное число работ по комплексной оценке функционального состояния кардиореспираторной системы. Поиск эффективных маркеров эндотелиальной дисфункции и изучение нарушений диастолической функции правого желудочка (ПЖ) необходимы для выявления степени риска развития возможных кардиальных осложнений астмы и своевременной их коррекции.

Оценить значение клинико-функциональных показателей, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании ремоделирования правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики малого круга кровообращения.

1. Изучить уровень контроля, клинические проявления и основные параметры функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

2. Провести комплексное исследование показателей цитокинового статуса (ФНО-α, ИНФ-γ, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5, ОП) у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

3. Изучить вазорегулирующую функцию эндотелия в комплексе с определением уровней sVCAM-1 и sPECAM-1 в плазме крови больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести.

4. Выявить морфометрические изменения миокарда правого желудочка и рассчитать функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

5. Оценить диастолическую функцию правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

6. Изучить взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

В результате выполнения данной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов формирования структурно-функциональных изменений миокарда правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано, что высокая информативность ACQ-5 теста коррелирует с функциональными показателями, уровнем ФНО-α, ИЛ-4 в плазме крови и маркером эндотелиальной дисфункции sCD31/sPECAM-1.

Выявлены особенности цитокинового статуса у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания: увеличение уровня ИЛ-5 и ИНФ-γ при легком течении заболевания; повышение содержания в плазме крови ФНО-α, ИЛ-4 и ИЛ-5 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической астмы. Особенностью неконтролируемого течения АБА является значимое повышение уровня ФНО-α и ИЛ-4 в плазме крови, взаимосвязанного с выраженностью бронхиальной обструкции и увеличением легочных объемов.

Впервые показана высокая чувствительность определения уровня остеопонтина в плазме крови иммуноферментным методом (ИФА) для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано значение системного воспаления, бронхиальной обструкции в развитии эндотелиальной дисфункции, прогрессирующей с тяжестью заболевания, отсутствием контроля. Выявлено, что артериальная гипертензия является дополнительным фактором, усугубляющим дисфункцию эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые показано, что основными патогенетическими факторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой являются увеличение уровня остеопонтина более чем 30 нг/мл (ОШ=67,2), давность основного заболевания более 5 лет (ОШ=5,8), снижение показателя ОФВ1 более чем на 10% от должного (ОШ=3,8), снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10% (ОШ=3,1).

Доказана высокая эффективность и целесообразность использования ACQ-5 теста для определения уровня контроля астмы и прогноза возможных обострений на всех уровнях медицинской помощи, включая первичное звено.

Обоснована целесообразность определения растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии — sCD31/sPECAM-1 и sVCAM-1, с целью раннего выявления эндотелиального повреждения у больных атопической бронхиальной астмой.

Показана диагностическая значимость определения содержания ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-10 в плазме крови у больных с неконтролируемым течением атопической бронхиальной астмы для оптимизации противовоспалительной терапии.

Доказана высокая чувствительность определения остеопонтина в плазме крови для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка.

Обследование больных с атопической бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения должно дополняться эхокардиографическим исследованием с цветным доплеровским картированием с целью раннего выявления изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и профилактики кардиоваскулярных осложнений.

Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения «Ведение больных с обострением бронхиальной астмы» и применяются в учебном процессе курсантов цикла ПО «Аллергология и иммунология».

Получены приоритетные справки на патенты: заявка на патент /15(056256) «Способ прогнозирования эффективности терапии тяжелой бронхиальной астмы». Приоритет от 01.01.2001 г.; заявка на патент /15(078586) «Способ прогнозирования развития диастолической дисфункции миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой». Приоритет от 01.01.2001 г.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. -Ясенецкого» Минздрава России.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. С увеличением тяжести течения атопической бронхиальной астмы наблюдается прогрессивное увеличение уровня провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов. Отмечены особенности, характерные для степени тяжести заболевания: снижение уровня ФНО-α и увеличение содержания ИНФ-γ в плазме крови при легком течении заболевания, повышение концентраций в плазме крови ФНО-α и ИЛ-4 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической бронхиальной астмы. Нарастание системного воспаления взаимосвязано с бронхиальной обструкцией.

2. Функциональное состояние эндотелия при атопической бронхиальной астме нарушено у 38% больных с легким, у 63% со среднетяжелым и 74% с тяжелым течением заболевания, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровней sCD31/sPECAM-1 и sVCAM-1 в плазме крови.

3. У больных атопической бронхиальной астмой отмечается нарушение диастолической функции правого желудочка, нарастающей с тяжестью заболевания. В патогенезе развития ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме существенная роль принадлежит структурным изменениям легочных объемов, хроническому персистирующему системному воспалению, эндотелиальной дисфункции. Уровень остеопонтина повышается параллельно тяжести заболевания и взаимосвязан с диастолической дисфункцией правого желудочка.

4. Основными патогенетическими предикторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести являются давность основного заболевания более 5 лет, снижение показателя ОФВ1 более 10% от должного, увеличение уровня остеопонтина более 36 нг/мл, снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10%.

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. -Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ по основному плану НИР, номер государственной регистрации — .

Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы: планировании работы, сборе информации, внесении в электронную базу данных, проведении функциональных методов исследования (электрокардиография, эхокардиография с цветным доплеровским картированием, спирография). При непосредственном участии автора проводилось анкетирование пациентов с целью оценки контроля астмы по критериям опросника ACQ-5. Автор сам провел интерпретацию и статистическую обработку полученных данных, им осуществлено написание публикаций, учебного пособия, заявок на патент и материала диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Красноярской краевой клинической больницы, г. Красноярск, 2013 г.; на 77-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2013г.; на 78-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2014 г.; XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Казань, 2013 г.; Конгрессе Европейского респираторного общества (ERS), г. Барселона, 2013 г.; IV Сибирском конгрессе «Человек и лекарство», г. Красноярск, 2014 г.; IХ научно-практической конференции молодых ученых

с международным участием «Завадские чтения», г. Ростов-на-Дону, 2014г.; 88 Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, г. Казань, 2014г.

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 учебное пособие для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения.

Материал диссертации изложен на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирован 32 рисунками, 24 таблицами. Работа состоит из введения, глав: обзор литературы; материалы и методы; клинико-функциональная характеристика больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; взаимосвязь уровней цитокинов, молекул клеточной адгезии в периферической крови и вазорегулирующей функции эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; заключения; выводов; практической значимости; списка литературы. Список литературы состоит из 252 источников, в том числе 62 отечественных и 190 зарубежных.