Клинико-лабораторные особенности и лечение воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с хроническими гепатитами

На правах рукописи

КУЗЬМИНА Оксана Владимировна

Клинико-лабораторные особенности

и ЛЕЧЕНИЕ Воспалительных заболеваний пародонта у пациентов

с хроническими гепатитами

14.00.21 -стоматология

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

ВОЛГОГРАД - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Научные руководители: заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

;

доктор медицинских наук, профессор

.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Михальченко Валерий Федорович;

доктор медицинских наук, профессор .

Ведущая организация – ГОУ ВПО «Самарский ГМУ Росздрава».

Защита состоится «___»_____________2008 года в _____на заседании диссертационного совета Д 208.008.03 при ГОУ ВПО «Волгоградский ГМУ Росздрава» Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «____» _________________ 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Заболевания пародонта остаются одной из актуальных проблем современной стоматологии [Цепов, Л. М., 2006; Loesche W., 2007]. Согласно данным ряда эпидемиологических исследований, их частота в зависимости от региона и социальных групп населения колеблется от 50 до 95% [ и соавт., 2005]. Несмотря на широкое использование в экономически развитых странах профилактических мероприятий, проведение диспансерных обследований с выявлением и лечением стоматологических заболеваний на ранних этапах развития, распространенность болезней пародонта не уменьшается, а, по данным ряда авторов, увеличивается [, , 2004; Borrell L. N., Papapanou P. N., 2005].

Большинство исследователей рассматривает пародонт как составляющую целого организма; доказаны взаимосвязи между заболеваниями пародонта и соматической патологией [, 2002; , И, 2003; и соавт., 2005].

Одно из ведущих мест в патологии человека по своей социально-экономической и медицинской значимости занимают хронические гепатиты, имеющие глобальное распространение, неуклонную тенденцию к росту заболеваемости, трудности в лечении и серьезный прогноз [, 2001; и соавт., 2007]. В последние годы отмечен повсеместный рост распространения HCV-инфекции, в мире более 180 млн человек, из них в России – не менее 2 млн., являются носителями вируса гепатита С [, 2002; , 2007]. Все возрастающее внимание уделяется алкогольной болезни печени, что особенно актуально для России, которая по потреблению спиртных напитков на человека в год находится в лидирующей группе государств [ и соавт., 2003; , 2005]. Одним из ведущих хронических диффузных заболеваний печени является неалкогольный стеатогепатит, составляющий до 10% от общего числа ежегодно выявляемых хронических гепатитов [, 2004]. Однако, по-видимому, приведенные выше эпидемиологические данные не отражают истинной картины заболеваемости, так как достаточно часто хронический гепатит протекает латентно, без каких-либо клинических проявлений, с нормальными - субнормальными показателями активности аминотрансфераз и манифестирует внепеченочными поражениями [, 2001].

Хронические гепатиты являются системной патологией, при которой с высокой частотой поражается ротовая полость [ и соавт., 2001; и соавт., 2001]. Спектр внепеченочной патологии при хронических гепатитах включает поражение слюнных желез, слизистой оболочки ротовой полости [ и соавт., 2004]. Вместе с тем, сведения о частоте развития, механизмах формирования воспалительных заболеваний пародонта при хронических гепатитах различной этиологии, особенностях течения сочетанной патологии, эффекте лечения немногочисленны и противоречивы [ Ю и соавт., 2003; , 2004]. Это определяет актуальность изучения клинических особенностей и диагностических критериев заболеваний пародонта у пациентов с хроническим HCV- гепатитом и хроническими стеатогепатитами.

Развитие воспалительных заболеваний пародонта тесно связано с нарушениями иммунной защиты ротовой полости и организма в целом [ и соавт., 2005; Kinane D. F., Lappin D. F., 2002], поэтому оценка состояния иммунной системы по анализу содержания цитокинов приобретает важное значение как в изучении механизмов формирования, так и в разработке методов лечения гингивита и пародонтита на фоне хронических гепатитов. Отсутствуют сведения о диагностическом и прогностическом значении показателей апоптоза и пролиферации эпителиоцитов десны и при хронических гепатитах различной этиологии.

Очевидно, что подходы к лечению воспалительных заболеваний пародонта на фоне хронических гепатитов должны строиться с учетом универсальных патогенетических механизмов поражения печени и пародонта. Представляется перспективным изучение эффективности применения в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с хроническими гепатитами препарата урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей многочисленными эффектами, среди которых доказаны цитопротективное, антиапоптотическое, иммуномодулирующее действие [, 2003; , 2005].

Учитывая вышеизложенное, изучение динамики процессов пролиферации и апоптоза в эпителии десны и цитокинового баланса в ротовой жидкости в сопоставлении с клиническими и лабораторными проявлениями гепатитов и воспалительных заболеваний пародонта при применении УДХК в лечении пациентов с сочетанной патологией, является актуальным.

Цель исследования

Разработка новых диагностических, прогностических критериев воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с хроническими гепатитами и оценка эффективности комплексного лечения сочетанной патологии с применением урсодеоксихолевой кислоты.

Задачи исследования

1. Определить особенности воспалительных заболеваний пародонта при хроническом HCV-гепатите и стоматологические проявления хронической HCV-инфекции.

2. Изучить характерные клинические особенности воспалительных заболеваний пародонта при хроническом стеатогепатите в зависимости от этиологии патологического процесса в печени.

3. У пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта без сопутствующей соматической патологии и на фоне хронических гепатитов исследовать содержание интерлейкина-1b, рецепторного антагониста интерлейкина-1, интерлейкина-10 и интерферона-g в ротовой жидкости.

4. Выявить пролиферативную активность и степень апоптоза эпителиоцитов десны при воспалительных заболеваниях пародонта без сопутствующей соматической патологии и на фоне хронических гепатитов.

5. Оценить возможность применения препарата урсодеоксихолевой кислоты в лечении воспалительных заболеваний пародонта на фоне хронического гепатита.

6. На основе статистического анализа выявить новые значимые критерии диагностики и оценки течения воспалительных заболеваний пародонта при хроническом гепатите.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов с хроническими гепатитами проведен анализ клинических особенностей воспалительных заболеваний пародонта, выявлены взаимосвязи патологии пародонта с этиологией гепатита и его клиническими проявлениями. Впервые установлено диагностическое и прогностическое значение изменений провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости, процессов апоптоза и пролиферации эпителиоцитов десны в развитии гингивита и пародонтита на фоне хронических гепатитов.

Дана оценка эффективности комплексной терапии и показано влияние урсодеоксихолевой кислоты на процессы апоптоза, пролиферации в эпителии десны и содержание цитокинов в ротовой жидкости у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в сочетании с хроническим гепатитом.

Впервые определена возможность прогнозирования рецидивирующего течения пародонтита у пациентов с хроническими гепатитами по результатам регрессионного анализа, основанного на изучении клинико-лабораторных критериев активности хронического гепатита, показателей пролиферации и апоптоза эпителиоцитов десны и уровня цитокинов в ротовой жидкости.

Практическая ценность исследования

Предложен алгоритм обследования пациентов с хроническим генерализованным катаральным гингивитом или хроническим генерализованным пародонтитом на фоне хронических гепатитов для оценки эффективности лечения и характера течения заболевания пародонта. Отмеченные нами закономерности изменений содержания интерлейкина-1b, рецепторного антагониста интерлейкина-1, интерлейкина-10 и интерферона-g в ротовой жидкости, а также пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов десны при воспалительных заболеваниях пародонта на фоне хронического гепатита позволяют рекомендовать данные показатели в качестве диагностических критериев в комплексе с другими методами обследования пациентов с патологией пародонта.

Регрессия клинико-лабораторных проявлений гепатита и пародонтита, восстановление нарушенных процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов десны и цитокинового баланса в ротовой жидкости на фоне комбинированной терапии с включением в схему урсодеоксихолевой кислоты позволяют рекомендовать данный препарат для лечения заболевания пародонта у таких пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Значимыми факторами возникновения и прогрессирования воспалительных заболеваний пародонта на фоне хронических гепатитов являются этиология, клинико-лабораторная активность гепатита, наличие синдрома внутрипеченочного холестаза, цитокиновый дисбаланс ротовой жидкости и нарушение пролиферативной способности эпителиоцитов десны. Воспалительные заболевания пародонта тяжелее протекают у пациентов с хроническим HCV-гепатитом или алкогольным гепатитом и чаще представлены хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести (46,2-50%); для хронического неалкогольного стеатогепатита более типично развитие хронического пародонтита легкой степени (52,8%).

2. При хроническом генерализованном пародонтите у пациентов с хроническими гепатитами наблюдаются нарушения процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов десны, а также цитокиновый дисбаланс с повышением содержания в ротовой жидкости интерлейкина-1b, интерлейкина-10, рецепторного антагониста интерлейкина-1 и снижением уровня интерферона-g. При хроническом генерализованном катаральном гингивите в ротовой жидкости сохраняется нормальное соотношение между про - и противовоспалительными цитокинами, а процессы клеточного обновления в эпителии десны практически не изменены.

3. Урсодеоксихолевая кислота обладает как гепатопротективными свойствами, так и цитопротективным действием в отношении тканей пародонта. Применение УДХК в дозе 15 мг/кг в течение не менее 6 месяцев в комплексном лечении пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и хроническим гепатитом достоверно улучшает клинико-функциональное и структурное состояние пародонта, уменьшает выраженность воспалительных и пролиферативных изменений в десне и способствует восстановлению цитокинового баланса в ротовой жидкости.

4. Оценка процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов десны, определение содержания цитокинов в ротовой жидкости являются информативными дополнительными методами обследования больных воспалительными заболеваниями пародонта на фоне хронических гепатитов. Динамическое изучение этих показателей позволяет уточнить тяжесть поражения пародонта, дать оценку эффективности терапии и прогнозировать рецидив заболевания пародонта.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследования опубликованы в учебном пособии для стоматологов и гастроэнтерологов «Болезни пародонта и патология органов пищеварения: взаимосвязи и взаимовлияния», утвержденном УМО РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 2007) и учебном пособии «Хронические диффузные заболевания печени в общеврачебной практике», утвержденном УМО РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 2006). Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику отделений терапевтической стоматологии Консультативной поликлиники Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета; стоматологической клиники «Медстом» г. Саратова; гастроэнтерологических отделений Клинической больницы №5 г. Саратова; Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедр терапевтической стоматологии, пропедевтики стоматологических заболеваний, терапии педиатрического и стоматологического факультетов Саратовского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006); 68-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2007); I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006); 12-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007); 13-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007); совместной научной конференции кафедр терапевтической стоматологии, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, пропедевтики стоматологических заболеваний, ортопедической стоматологии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов Саратовского государственного медицинского университета (февраль, 2008). По теме диссертации опубликованы 8 работ, из них 1 статья – в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 275 источников, из них 163 отечественных и 112 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Собственные наблюдения охватывают период с 2005 по 2007 гг. Контингент обследованных включает в себя 106 пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта в сочетании с хроническими гепатитами, из них 52 - с хроническим HCV-гепатитом, 54 – с хроническим стеатогепатитом. Группу сравнения составили 38 больных воспалительными заболеваниями пародонта, не имеющих соматической патологии; в контрольную группу вошли 25 практически здоровых лиц. Возраст обследованных пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта колебался в пределах от 18 до 60 лет, (средний возраст - 40,88±1,15 года). Средний возраст практически здоровых лиц в контрольной группе составил 28,34±0,63 года.

Критерии включения пациентов в исследование: лица обоего пола в возрасте 16-60 лет, страдающие хроническим генерализованным катаральным гингивитом или хроническим генерализованным пародонтитом на фоне хронического гепатита или не имеющие соматической патологии.

Критерии исключения из исследования: пациенты с зубочелюстными аномалиями и деформациями, протяженными дефектами зубных рядов и патологической стираемостью, ортодонтическими аппаратами; пациенты с хроническими вирусными гепатитами «В», «В+D»; наличие очаговых поражений печени (киста, метастазы, гепатоцеллюлярная карцинома, гемангиома); ВИЧ-инфекция, активный туберкулез; проведение противовирусной терапии препаратами интерферона; наличие сопутствующих заболеваний органов пищеварения (хронический панкреатит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения); сахарного диабета; тяжелых сопутствующих заболеваний (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения); опухолей любой локализации; отказ больного от обследования.

Диагностику заболеваний пародонта проводили в соответствии с терминологией и классификацией болезней пародонта, утвержденными на XVI Пленуме Всесоюзного общества стоматологов (1983). Больным проводили комплексное клинико-рентгенологическое обследование тканей пародонта. Оценивали изменение цвета слизистой оболочки десны; степень кровоточивости десен [Muhlemann, 1971]; глубину пародонтальных карманов (ВОЗ, 1989); патологическую подвижность зубов [Fleszar T. J. et al., 1980]. Также проводили индексную оценку состояния тканей пародонта, используя упрощенный индекс гигиены по Грину – Вермильону (1965); папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (РМА) [Parma G., 1960]; пародонтальный индекс (ПИ), [Russel A., 1967]. Рентгенологическое обследование зубоче-люстной системы включало в себя внутриротовые контактные снимки отдельных групп зубов и ортопантомографию. Оценку костной плотности скелета (денситометрию) проводили методом дихроматической рентгеновской абсорбциометрии на денситометре «Prology» (США).

При постановке диагноза хронического гепатита использованы общепринятые в настоящий момент классификации [, 2006; 2002]. Диагноз хронического гепатита был верифицирован с учетом клинических особенностей, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, консультаций невролога, хирурга, инфекциониста. Всем пациентам выполняли общеклинические исследования, включавшие изучение показателей крови, мочи, электрокардиографию, биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени. Инструментальные методы включали: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопию. Для уточнения этиологии заболевания всем пациентам проводилось определение маркеров репликации и интеграции гепатотропных вирусов В, С и D методом ИФА, РНК и ДНК вирусов – методом ПЦР. Вирусную этиологию гепатита устанавливали при получении положительных результатов исследова-ния крови на маркеры вирусных гепатитов. Активность хронического гепатита устанавливали на основании лабораторных данных [, 2007].

Для верификации диагноза хронического гепатита 16,0% пациентам выполняли биопсию печени. Оценивали полуколичественно активность и стадию патологического процесса в печени, использовали индекс гистологической активности [Knodell R. G. et. al., 1981]; для диагностики стадии патологического процесса применяли индекс фиброза по стандартизированной системе «METAVIR» (1994).

В диагностике алкогольной болезни печени ключевым являлись сбор анамнеза, результаты тестирования с использованием опросников и выявление характерных соматоневрологических и лабораторных стигм хро­нической алкогольной интоксикации [, 2001; и соавт., 2006]. Диагноз неалкогольного стеатогепатита выставлялся на основании клинико-лабораторных признаков поражения печени при отсутствии факта злоупотребления алкоголем, наличии гиперлипидемии, по данным УЗИ органов брюшной полости, выявляющих стеатоз печени, при наличии проявлений метаболического синдрома (ожирение, ИБС, артериальная гипертония, желчнокаменная болезнь) [ и соавт., 2005; , 2005].

Морфологические исследования выполнены в Отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук, профессора .

Материал для морфологического исследования забирали из слизистой оболочки в области межзубного сосочка при проведении местного обезболивания 2%-м раствором лидокаина.

Для выявления апоптозных ядер использовали метод импрегнации по Мозеру (1995). Для изучения пролиферативной активности клеток использовали иммуногистохимический метод, применяли мышиные моноклональные антитела к белку Ki-67 (1:100, Novocastra). Количество клеток в слизистой оболочки десны подсчитывали с помощью пакета прикладных морфометрических программ Videotest.

Пролиферативную активность клеток (IKI-67), гибель клеток в форме апоптоза (I apopt) определяли по формуле:

Ix(%) =N(x) /N (я-гем) х 100,

где - N (x) - количество KI-67-позитивных ядер или количество апоптозных ядер на 1 кв. мм площади среза;

- N(я-гем) - количество ядер клеток, окрашенных гематоксилином, на серийном срезе в зоне определения IKI-67 или I апоптоза.

Подсчет индексов проводили в 10 полях зрения по трем срезам исследуемой биопсии. Тестовая площадь для определения IPCNA и Iapopt включала не менее 2000 клеточных ядер.

Количественное определение интерлейкина-1b (ИЛ-1b), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (РАИЛ), интерлейкина-10 (ИЛ-10) и интерферона-g (ИФН-g) в ротовой жидкости осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов (, Санкт-Петербург) согласно прилагаемой инструкции.

Всем больным проводили комплексное лечение заболеваний пародонта. На первом этапе был назначен индивидуальный гигиенический режим полости рта, предусматривающий двукратную чистку зубов, с последующим контролем за степенью очищения зубов от зубного налета с помощью эритрозина красного; индивидуально подбирали зубную щетку и пасту. Удаление твердых зубных отложений осуществляли ультразвуковым аппаратом «Пьезон–Мастер 400 (EMS+ - Electro medical systems, Switzerland)». Проводили функциональное избирательное пришлифовывание, выравнивание окклюзионной поверхности для исключения травматических узлов, поддерживающих воспаление.

Назначалась антибактериальная и противовоспалительная терапия. Пациентам с хроническим катаральным гингивитом и хроническим пародонтитом рекомендовали полоскание полости рта 0,05%-ным раствором хлоргексидина биглюконата 2 раза в день после чистки зубов. Больным хроническим гингивитом проводили аппликации метронидазола («Метрогил-дента гель») по 30 минут, пациентам с хроническим пародонтитом метронидазол вводили в пародонтальный карман. Кратность антибакте-риальной обработки предполагала 3 посещения с интервалом 2 дня. После ликвидации воспалительных явлений по показаниям проводили дальнейшее лечение. Объем хирургических манипуляций при заболеваниях пародонта зависел от тяжести патологического процесса. При пародонтите легкой степени проводили открытый кюретаж. При пародонтите средней и тяжелой степени - открытый кюретаж, пластику уздечек губ и уздечки языка.

Терапия пациентов с хроническим гепатитом основывалась на общепринятой схеме, включающей гепатопротектор – фосфоглив 100 мг по 2 капс. 3 раза в день; по показаниям проводили дезинтоксикационную терапию. При высокой активности хронического гепатита назначали преднизолон 30-40 мг в течение 6-8 недель.

Все пациенты с хроническим генерализованным пародонтитом на фоне хронического гепатита после первоначального обследования разделены на группы, равнозначные по возрасту, активности патологического процесса в печени и десне. Первую группу составили 50 пациентов: 25 - с хроническим вирусным гепатитом С и 25 – с хроническим стеатогепатитом, которые получали в комплексной терапии пародонтита и гепатита препаратом урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 15 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев; 42 пациентам второй группы (20 - с хроническим вирусным гепатитом С и 22 – с хроническим стеатогепатитом) проведено лечение без УДХК.

Динамическое обследование проводили на 14-й день от начала лечения - для контроля эффективности терапии хронического пародонтита, через 2 месяца от начала терапии (опрос, клинико-лабораторное обследование, морфологическое исследование десны, иммунологическое тестирование) и через 6 месяцев в указанном режиме.

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ «EXCEL» и «STATISTICA».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На первом этапе исследования нами был изучен стоматологический статус пациентов с хроническими гепатитами вирусной и невирусной этиологии. Внепеченочные проявления хронических гепатитов диагностировали у 17% пациентов, при этом достоверно чаще (p<0,05) при хроническом HCV - гепатите (26,9%), чем при стеатогепатитах (7,4%).

Стоматологические внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции представлены преимущественно ксеростомией в рамках синдрома Шегрена, который диагностировали у 7,7% больных. Имели место осложнения ксеростомии: хейлит (7,7%), глоссит (5,8%), стоматит (5,8%). Синдрому Шегрена сопутствовал генерализованный тяжелый пародонтит. Множественный кариес зубов отметили у 78,8% пациентов с хроническим HCV - гепатитом и у 61,1% больных хроническим стеатогепатитом.

Проведенный клинико-инструментальный анализ состояния пародонталь-ных тканей позволил установить, что клиническое течение и тяжесть поражения пародонта при хроническом гепатите ассоциированы с этиологией и степенью клинико-лабораторной активности поражения печени. Воспалительные заболевания пародонта более тяжело протекают на фоне хронического активного гепатита вирусной или алкогольной этиологии с выраженным цитолизом и характеризуются развитием у большинства пациентов хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести (46,2-50%), реже - генерализованного пародонтита легкой (26,8-27,8%) или тяжелой (13,5-16,5%) степени и хронического генерализованного катарального гингивита (13,5-5,5%). Хронический неалкогольный стеатогепатит чаще был ассоциирован с хроническим пародонтитом легкой степени (52,8%), реже - генерализованным пародонтитом средней тяжести (22,2%), хроническим генерализованным катаральным гингивитом (16,7%) или тяжелым пародонтитом (8,3%).

Возможно, развитие более тяжелых форм поражения пародонта на фоне хронических гепатитов вирусной и алкогольной этиологии связано с иммуносупрессорным действием, присущим хронической HCV-инфекции и этиловому алкоголю [, 2007]. Не исключено повреждение пародонта в условиях нарушения функций печени, обусловленного токсическими эффектами этанола.

Установлена зависимость между тяжестью воспалительных заболеваний пародонта и активностью гепатитов. При высокой активности патологического процесса в печени признаки поражения пародонта более выражены, чем при низкой активности (рис.1).

Холестатическому синдрому сопутствуют более выраженные изменения пародонта и костная деструкция альвеолярных отростков десны. При холестазе у пациентов с хроническими гепатитами и воспалительными заболеваниями пародонта уровень системного снижения минеральной плотности костной ткани осевого скелета и периферического скелета (остеопороз и остеопения) коррелирует с тяжестью клинического состояния пародонта и степенью резорбции альвеолярных отростков (r= 0,683).

При изучении процессов клеточного обновления установлено, что хронический пародонтит, в отличие от гингивита, характеризуется преимущественным повышением пролиферативной активности эпителиальных клеток десны при умеренном увеличении апоптоза. При хроническом гингивите достоверных изменений пролиферации и апоптоза эпителиоцитов десны не отмечено (табл.1).

Рис.1. Клинические формы воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с хроническими гепатитами различной степени активности.

Таблица 1

Показатели клеточного обновления эпителиоцитов десны у пациентов

с хроническим гингивитом и хроническим пародонтитом на фоне хронического гепатита и без соматической патологии

Группа обследованных	I KI-67 (%)	Iapopt (%)
Практически здоровые лица, n=25	14,2±0,7	0,52±0,04
Пациенты с хроническим катаральным гингивитом	без соматической патологии, n=12	16,3±1,3	0,62±0,09
на фоне хронического гепатита, n=14	15,7±1,3	0,59±0,07
Пациенты с хроническим пародонтитом	без соматической патологии, n=26	34,5±1,6*#	0,70±0,06*
на фоне хронического гепатита, n=92	37,8±1,5*#	0,73±0,08*

Примечание: расчеты приведены на 1 кв. мм десны; *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # – показатели в группе больных пародонтитом имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе пациентов с гингивитом (p<0,05).

Выявлена корреляция между показателями пролиферативной активности эпителиоцитов десны и тяжестью пародонтита (r=0,627). Эти данные свидетельствуют о непосредственной роли дисбаланса между пролиферацией и апоптозом эпителиоцитов десны c избыточной пролиферацией в формировании пародонтита.

При хроническом HCV-гепатите наблюдаются более выраженные изменения пролиферации и апоптоза эпителиальных клеток десны (I KI,0±1,7%, Iapopt - 0,72±0,06), чем при стеатогепатитах (I KI,5±1,5%, Iapopt - 0,71±0,05, p<0,05). Очевидно, указанные изменения определяются характером воспалительно-деструктивных изменений пародонта, более тяжелым на фоне вирусного поражения печени.

В основе изменения пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов десны при воспалительных заболеваниях пародонта лежит нарушение местных регуляторных механизмов, в первую очередь, цитокинового гомеостаза.

Изучение содержания цитокинов в ротовой жидкости показало, что при хроническом гингивите наблюдается повышение содержания в ротовой жидкости как провоспалительных (ИЛ-1b, ИНФg), так и противовоспалитель-ных медиаторов (РАИЛ, ИЛ-10), что отражает сохранение баланса между популяциями иммунокомпетентных клеток, опосредующих клеточный и гуморальный иммунный ответ, и указывает на одновременный запуск воспалительного процесса и механизмов репарации (табл.2).

Для хронического пародонтита характерен местный цитокиновый дисбаланс с преобладанием медиатора с иммуносупрессорными свойствами (ИЛ-10) и высокой концентрацией ИЛ-1b. Следует подчеркнуть, что при пародонтите повышение концентрации ИЛ-1β превосходило нарастание уровня РАИЛ, что, несомненно, является важным в прогрессировании заболевания пародонта.

Увеличение содержания в ротовой жидкости изучаемых цитокинов коррелировало с тяжестью пародонтита (rИЛ-1β = 0,633; rРАИЛ = 0,518; rИЛ-10 = 0,582), глубиной пародонтальных карманов (rИЛ-1β = 0,558), индексом РМА (rИЛ-1β =0,620), индексом ПИ (rИЛ-1β =0,593) и степенью кровоточивости десны (rИЛ-10=0,604). Это свидетельствует, что изменение концентрации ИЛ-1β, РАИЛ и ИЛ-10 в ротовой жидкости можно рассматривать как критерий тяжести хронического пародонтита.

Следовательно, значимым фактором в морфогенезе хронического пародонтита является нарушение процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов слизистой оболочки десны. На фоне извращенной местной цитокиновой регуляции процессы клеточного обновления эпителия десны сдвигаются в сторону пролиферации, формируется хронический рецидивирующий воспалительно-деструктивный процесс в пародонте.

На втором этапе нашего исследования пациенты с хроническим генерализованным пародонтитом на фоне хронических гепатитов были разделены на две группы, равнозначные по возрасту, активности патологического процесса в печени и десне.

Таблица 16

Содержание цитокинов в ротовой жидкости у пациентов с хроническим гингивитом и хроническим пародонтитом на фоне хронического гепатита и без соматической патологии

Группа обследованных	ИЛ-1b, пг/мл	РАИЛ, пг/мл	ИЛ-1b/ РАИЛ	ИЛ-10, пг/мл	ИФНg, пг/мл
Практически здоровые лица, n=25	18,56±1,43	14,85±1,13	1,38±0,14	8,32±1,05	23,28±1,87
Пациенты с хроническим катаральным гингивитом	без соматической патологии, n=12	37,80±3,27 *	27,50±3,08*	1,45±0,12	23,00±3,45*	45,67±3,06*
на фоне хронического гепатита, n=14	42,53±2,70*	30,13±2,74*	1,50±0,27	28,87±2,77*	50,67±3,49*
Пациенты с хроническим пародонтитом	без соматической патологии, n=26	83,46±1,94*#	37,23±1,80*#	2,35±0,11*#	72,50±2,26*#	11,35±1,80*#
на фоне хронического гепатита, n=92	92,44±2,82*#	45,70±2,03*#	2,49±0,16*#	76,52±2,82*#	7,93±0,90*#

Примечание: *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # – показатели в группе больных пародонтитом имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе пациентов с гингивитом (p<0,05).

Первую группу составили 50 пациентов: 25 - с хроническим HCV-гепатитом и 25 – с хроническим стеатогепатитом, которые получали в комплексной терапии пародонтита и гепатита препарат УДХК(урсосан) в дозе 15 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев: 42 пациентам второй группы (20 - с хроническим вирусным гепатитом С и 22 – с хроническим стеатогепатитом) проведено лечение без УДХК. Динамическое обследование проведено на 14-й день от начала лечения - для контроля эффективности терапии хронического пародонтита, через 2 месяца после хирургического устранения пародонтальных карманов (опрос, клинико-лабораторное обследование, морфологическое исследование десны, иммунологическое тестирование) и через 6 месяцев после его окончания в указанном режиме.

Анализ клинических данных свидетельствует о том, что на начальных этапах стоматологическое лечение (профессиональная гигиена, антибактериальная и противовоспалительная терапия) было одинаково эффективно в сравниваемых группах пациентов. У больных хроническим генерализованным пародонтитом в результате проведенных лечебных мероприятий наблюдали уплотнение десневого края, снижение или полное исчезновение кровоточивости, уменьшение подвижности зубов, нормализацию показателей гигиены ротовой полости, стоматологических индексов.

Через 2 месяца от начала лечения ремиссия пародонтита достигнута у%) пациентов группы I, получавших лечение с УДХК, и у,6%) пациентов группы II, получавших только стандартное лечение. Индексы, характеризующие состояние пародонта у пациентов группы I, были достоверно ближе к нормальным значениям, чем у пациентов группы II. В обеих группах пациентов с пародонтитом на фоне хронического гепатита зарегистрировано уменьшение глубины пародонтальных карманов, более значимое у пациентов, получавших в комплексном лечении УДХК.

Результаты проведенного исследования показали, что при применении этого препарата восстанавливаются процессы клеточного обновления эпителиоцитов десны и нормализуется концентрация цитокинов в ротовой жидкости, что подчеркивает патогенетическую направленность применения УДХК при пародонтите в сочетании с хроническим гепатитом.

У пациентов с пародонтитом на фоне хронического гепатита, получавших только стандартную терапию, через 2 месяца сохраняются повышенными показатели пролиферативной активности и апоптоза эпителиальных клеток десны, содержание ИЛ-1b и ИЛ-10 в ротовой жидкости, что характеризует торпидное течение патологического процесса в пародонте и требует у части пациентов пролонгированного лечения и наблюдения (табл.3-4).

Следовательно, эффективность лечения хронического генерализованного пародонтита на фоне хронических гепатитов выше у пациентов, получавших наряду с традиционным пародонтологическим лечением и гепатопротектором, УДХК. Возможно, клиническое улучшение состояния тканей пародонта при хронических гепатитах на фоне приема УДХК опосредовано как положительной динамикой течения фонового заболевания печени, так и непосредственным иммуномодулирующим и антипролиферативным влиянием препарата на пародонт.

Таблица 3

Динамика показателей клеточного обновления эпителиоцитов десны у пациентов с пародонтитом в сочетании с хроническим гепатитом через 2 месяца лечения

Группа обследованных	I KI-67 (%)	Iapopt (%)
Практически здоровые лица, n=25	14,2±0,7	0,52±0,04
Пациенты с пародонтитом группы I, n=50	16,0±1,1	0,54±0,04
Пациенты с пародонтитом группы II, n=42	24,5±1,2*#	0,62±0,05*#

Примечание: расчеты приведены на 1 кв. мм. десны; *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # – показатели у пациентов в группе II имеют достоверные различия со значениями в группе I (p<0,05).

Таблица 4

Динамика содержания цитокинов в ротовой жидкости у пациентов с хроническим пародонтитом в сочетании с хроническим гепатитом

через 2 месяца от начала лечения

Группа обследованных	ИЛ-1b, пг/мл	РАИЛ, пг/мл	ИЛ-10, пг/мл	ИФНg, пг/мл
Практически здоровые лица, n=25	18,56±1,43	14,85±1,13	8,32±1,05	23,28±1,87
Пациенты с пародонтитом группы I, n=50	17,81±1,32	14,87±1,62	14,79±3,32	26,06±1,63
Пациенты с пародонтитом группы II, n=42	38,42±2,13*#	33,91±2,32*#	42,40±2,05*#	18,09±1,32*#

Примечание: *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # – показатели у пациентов в группе II имеют достоверные различия со значениями в группе I (p<0,05).

Данные, полученные при сопоставлении клинико-лабораторных показателей, характеризующих состояние печени в динамике лечения, свидетельствуют о высокой эффективности препарата УДХК. У всех больных хроническим гепатитом и пародонтитом на фоне терапии УДХК достигнута клинико-лабораторная ремиссия. У пациентов с хроническими гепатитами и пародонтитом, не получавших УДХК, через 6 месяцев проспективного наблюдения отмечалось уменьшение астенических симптомов, желтухи, снижение сывороточного уровня трансаминаз, однако нормализация клинико-биохимических показателей была достигнута только у 76,2% пациентов.

Таблица 5

Диагностическая модель значимости изученных факторов

у пациентов с рецидивирующим течением пародонтита и хронического гепатита

Показатель	Коэффициент регрессии	Ошибка коэф. Регрессии	t-критерий Стьюдента	P значение
Х1 - Возраст старше 35 лет	0,	0,	1,	0,
Х2 – УИГР	0,	0,	5,	4,67835E-07
Х3- Вирусная этиология хронического гепатита	0,	0,	1,	0,
Х4 - Активный гепатит	0,	0,	9,	5,03401E-16
Х5- Наличие синдрома холестаза	0,	0,	1,	0,
Х6 – Индекс Ki-67 (%)	-0,	0,	-1,	0,
Х7 - Индекс апоптоза (%)	-0,	0,	-2,	0,
Х8 - Содержание ИЛ-1b в ротовой жидкости (пг/мл)	0,	0,	2,	0,
Х9 - Содержание ИЛ-10 в ротовой жидкости (пг/мл)	0,	0,	1,	0,

Y= 0,33886+a1x1+a2x2+a3x3+a4x4+a5x5+a6x6+a7x7+а8х8,

где Y - целевая функция, а – коэффициент регрессии, х – определяемые факторы.

Если Y³ 0,948, то можно предполагать у пациента с хроническим гепатитом развитие рецидива пародонтита.

Если Y<0,948, то можно предполагать у пациента с хроническим гепатитом стойкую ремиссию заболевания пародонта.

Клинико-инструментальное обследование пародонта через 6 месяцев после лечения позволило установить ремиссию у%) пациентов группы I, получавших в комплексном лечении препарат УДХК, и у,7%) пациентов группы II. Ремиссия пародонтита достигается на фоне лечения при ликвидации активности воспалительно-дистрофического процесса в печени и холестатического синдрома. Дополнительным прогностическим критерием достижения стойкой ремиссии заболевания пародонта может служить нормализация содержания цитокинов в ротовой жидкости и процессов клеточного обновления эпителиоцитов десны через 2 месяца после лечения.

Рецидив пародонтита наблюдался у 33,3% пациентов группы II и у 12% больных группы I. Рецидивирующее течение пародонтита у пациентов с хроническими гепатитами ассоциировано с холестатическим синдромом и другими биохимическими признаками активности патологического процесса в печени, с повышенным уровнем цитокинов в ротовой жидкости и нарушением клеточного обновления эпителиоцитов десны с преобладанием процессов пролиферации. Анализ полученных данных свидетельствует об информативности показателей цитокинового баланса в ротовой жидкости в оценке не только тяжести патологического процесса, но и эффективности лечения, в прогнозировании ремиссии патологии пародонта.

Использованная в работе методика регрессионного анализа позволила оценить клинико-диагностическое значение показателей функционального и структурного состояния пародонта при хронических гепатитах. Согласно полученным результатам, наиболее значимыми факторами рецидивирующего течения пародонтита на фоне хронического гепатита служат: возраст старше 35 лет; плохая гигиена ротовой полости; вирусная этиология заболевания печени; высокая активность гепатита; наличие холестатического синдрома; увеличение индекса пролиферации (Ki-67) и индекса апоптоза через 2 месяца от начала лечения, повышение содержания в ротовой жидкости ИЛ-1b и ИЛ-10 через 2 месяца от начала лечения (табл.5).

При групповой проверке на независимой выборке 40 пациентов с пародонтитом на фоне хронического гепатита результативность предложенной модели обеспечивала 77,5% правильного прогноза.

Результаты исследования могут быть использованы для динамического наблюдения за пациентами с воспалительными заболеваниями пародонта на фоне хронических гепатитов при участии как стоматологов, так и гастроэнте-рологов, с целью профилактики рецидивирующего и прогрессирующего течения сочетанной патологии.

Применение УДХК у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта на фоне хронических гепатитов направлено не только на восстановление функциональных и структурных изменений в печени, но и патогенетически обосновано с позиции лечения и профилактики патологии пародонта. Обладая универсальным цитопротективным, иммуномодули-рующим, антиапоптотическим действием, УДХК уменьшает клинические проявления и позволяет достичь стабильной ремиссии заболеваний пародонта и хронических гепатитов.

Выводы

1.Клинико-лабораторные особенности воспалительных заболеваний пародонта при хронических гепатитах во многом определяются этиологией патологического процесса в печени. Патология пародонта на фоне хронического HCV-гепатита представлена в основном хроническим генерализованным пародонтитом среднетяжелой и тяжелой степеней (59,7%). Стоматологические проявления хронической HCV-инфекции также представлены у 7,7% больных синдромом Шегрена с выраженной ксеростомией, которая осложняется хейлитом (7,7%), глосситом (5,8%), стоматитом (5,8%) и становится дополнительным фактором риска развития тяжелого хронического генерализованного пародонтита.

2.Воспалительные заболевания пародонта на фоне хронического алкогольного стеатогепатита представлены хроническими пародонтитами средней и тяжелой степеней (66,7%), клинической особенностью которых является выраженная кровоточивость; для хронического неалкогольного стеатогепатита более типично развитие хронического пародонтита легкой степени (52,8%), реже – средней степени тяжести (22,2%).

3. Наряду с этиологией хронических гепатитов тяжесть поражения пародонта связана с холестатическим синдромом: степень резорбции альвеолярных отростков коррелирует с внутрипеченочным холестазом, а также со степенью системного снижения минеральной плотности костной ткани осевого скелета (r= 0,683), определяемой при денситометрии.

4. Хронический гингивит на фоне хронических гепатитов возникает при повышении содержания в ротовой жидкости интерлейкина-1b, рецепторного антагониста интерлейкина-1, интерлейкина-10 и интерферона-g; хронический пародонтит – при повышении содержания в ротовой жидкости преимущественно интерлейкина-1b и интерлейкина-10, в меньшей степени – рецепторного антагониста интерлейкина-1 при низком уровне интерферона-g. Дисбаланс цитокинов в ротовой жидкости является дополнительным критерием тяжести воспалительных заболеваний пародонта и коррелирует с биохимическими признаками активности патологического процесса в печени.

5. Значимым фактором риска формирования хронического генерализованного пародонтита при хронических гепатитах становится повышение пролиферативной активности эпителиоцитов десны на фоне умеренного возрастания апоптоза; указанные показатели коррелируют с холестатическим синдромом и показателями цитолиза гепатоцитов.

6. Применение урсодеоксихолевой кислоты в течение 6 месяцев в комплексном лечении хронического пародонтита на фоне хронических гепатитов способствует восстановлению нарушенных процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов десны, нормализации цитокинового баланса в ротовой жидкости, регрессии клинико-лабораторных проявлений сочетанной патологии у 88% пациентов.

7. Для оценки тяжести течения хронических пародонтитов на фоне хронических гепатитов целесообразно в алгоритм обследования пациентов, помимо традиционных инструментальных и лабораторных методов, включать иммуногистохимическую оценку активности клеточного обновления эпителиоцитов маргинальной десны и определение содержания в ротовой жидкости интерлейкина-1b и интерлейкина-10.

Практические рекомендации

1. Закономерность изменений содержания интерлейкина-1b, интерлейкина-10 и рецепторного антагониста в ротовой жидкости, пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов десны позволяет использовать данные показатели для уточнения тяжести поражения пародонта и оценки эффективности лечения хронического генерализованного пародонтита у пациентов с хроническим гепатитом.

2. В комплексном лечении хронического пародонтита у пациентов с хроническим гепатитом целесообразно назначение урсодеоксихолевой кислоты, обеспечивающее разрешение клинико-лабораторных признаков активности гепатита и холестаза, регрессию проявлений пародонтита, пролиферативных изменений в десне, восстановление цитокинового баланса в ротовой жидкости и ремиссию заболевания пародонта в течение 6 месяцев у 88% пациентов.

3. Предикторы рецидивирующего течения пародонтита у пациентов с хроническим гепатитом (возраст пациентов старше 35 лет, HСV-этиология гепатита, активный гепатит, синдром холестаза, повышение активности пролиферативных процессов в десне и содержания интерлейкина-1b и интерлейкина-10 в ротовой жидкости через 2 месяца после лечения) позволяют выделить группы пациентов, которые должны стать объектами пристального диспансерного наблюдения и направленного как стоматологического, так и терапевтического воздействия.

4. Математическая модель, основанная на клинико-лабораторной характеристике состояния печени, морфологических, иммунологических критериях состояния пародонта, может быть использована для оценки риска рецидивирующего течения пародонтита у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и хроническим стеатогепатитом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Местный цитокиновый статус у больных хроническим генерализованным пародонтитом на фоне соматической патологии / , , // Материалы I Национального конгресса терапевтов: – М., 2006. - С.100-101.

2. Кузьмина, при хронических заболеваниях органов пищеварения: эпидемиологические и клинические особенности / // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Саратов, 2006. - С.167.

3. Кузьмина, пародонта при хронических диффузных заболеваниях печени / // Хронические диффузные заболевания печени в общеврачебной практике: Учебное пособие, утв. к изданию УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России; Сост.: , . – Саратов: Изд-во СГМУ, 2006. – С.100-107.

4. Болезни пародонта и патология органов пищеварения: взаимосвязи и взаимовлияния: Учебное пособие, утв. к изданию УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России; Сост.: , , и др. – Саратов: Изд-во СГМУ,2007.– 104с.

5. Кузьмина, иммунных и аутоиммунных реакций у больных хроническим генерализованным пародонтитом в сочетании с хроническими гепатитами / // Молодые ученые – здравоохранению региона: Материалы 68-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета: - Саратов, 2007. - С. 236-237.

6. Кузьмина, урсодеоксихолевой кислоты при воспалительных заболеваниях пародонта у больных хроническими гепатитами / , , // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктолТ.17, №1. Приложение №29: Материалы 12-й Рос. конференции «Гепатология сегодня». - М., 2007. - С.32.

7. Кузьмина, нарушения в формировании заболеваний пародонта у пациентов с хроническими гепатитами / , , // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктолТ.17.- №5. Приложение №30: Материалы 13-й Рос. гастроэнтерологической недели. - М., 2007. - С.79.

8. Особенности желудка и пародонта при хронических гепатитах: клинико-морфологические сопоставления / , , //Медицинская наука и образование Урала. – 2007. - №5. - С.32-36.

Подписано к печати 14.03.2008.

Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ №

__________________________________________________________________

Отпечатано с оригинал-макета

в полиграфическом предприятии «Три А».

,