Морфологические критерии прогноза папиллярных микрокарцином щитовидной железы (стр. 2 )

Учитывая имеющиеся сведения о возможном агрессивном клиническом течении микрокарцином, некоторые исследователи убеждены, что ПМЩЖ требует такой же клинической тактики, как и ПРЩЖ, включающей в себя тотальную тиреоидэктомию с послеоперационным лечением радиоактивным йодом и супрессивной терапией (L-тироксином) [43, 65].

Существуют и противоположные данные, свидетельствующие о благоприятном течении ПМЩЖ. Sugitani I. и соавт. [149] проследили течение заболевания у 300 пациентов с бессимптомными ПМЩЖ, которым не проводилось оперативное лечение. Увеличение размеров опухоли наблюдалось в 7% случаев, не было изменений размеров в 90% и у 3% наблюдалось уменьшение микрокарцином, не было ни одного случая появления отдаленных метастазов и экстраорганной инвазии. Похожие результаты были получены Y. Ito и соавт. [89]. В этой связи авторы указывают, что пациентам с МКЩЖ следует проводить хирургическое лечение лишь в случаях локализации опухоли вблизи трахеи или возвратного гортанного нерва, при наличии метастазов в лимфатические узлы или выявлении в результате ТАПБ форм с высокой степенью малигнизации. В случае появления признаков прогрессирования, таких как увеличение опухоли или появление метастазов, не будет поздно выполнить оперативное вмешательство.

Ряд авторов указывают, что выбор лечебной тактики должен должен зависеть от наличия факторов риска. Yu X. M. et al. [171] указывает, что из 18445 случаев ПМЩЖ за 15 лет наблюдения у 92% умерших больных (45 из 49) имелось сочетание 2-х факторов риска, у 51% умерших (25 из 49) — сочетание 3-х факторов риска. Этими факторами риска являются: мужской пол, возраст пациентов более 45 лет, наличие метастазов в лимфатические узлы, экстраорганная инвазия, наличие отдаленных метастазов. Большинство авторов считают ценным фактором плохого прогноза наличие в ПМЩЖ и ПРЩЖ BRAF-мутаций [163]. К факторам плохого прогноза относят также: размер микрокарцином более 0,5 см, десмоплазию стромы, повышение васкуляризации, лимфангиогенеза, снижение экспрессии тканеспецифичных маркеров ЩЖ, целого ряда протоонкогенов [47, 136]. Однако мнения исследователей нельзя назвать единодушными, оценка одних и тех же факторов может значительно отличаться, а по некоторым из них быть вовсе противоположной.

Согласно гистологической классификации опухолей, РЩЖ из фолликулярных клеток подразделяются на три формы: папиллярный, фолликулярный и анапластический. Классические ПМЩЖ являются высокодифференцированными формами фолликулярно-клеточных раков ЩЖ. К умереннодифференцированным РЩЖ относят фолликулярноклеточные раки трабекулярного и солидного строения. Высококлеточные формы ПМЩЖ обладает более агрессивным клиническим поведением. Отдельно выделяют инсулярную формы фолликулярно-клеточных РЩЖ. Недифференцированный (анапластический) рак — наиболее злокачественная форма РЩЖ [20].

Известны исследования, доказывающие трансформацию анапластических раков из папиллярных, при этом в пределах таких опухолей могут сохраняться структуры высокодифференцированных папиллярных форм [140, 146]. Нарастание агрессивного биологического поведения папиллярного рака щитовидной железы (инвазии и метастазирования) с постепенной потерей экспрессии тканеспецифичных маркеров, таких как: TTF-1, NIS, тиреоглобулин следует расценивать как снижение его дифференцировки [8, 175].

В раках различной локализации, и папиллярных раках ЩЖ в частности, прогностическое значение имеет исследование эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ). Сущностью этого процесса является частичная утрата клетками эпителиального фенотипа и повышение экспрессии генов, ответственных за мезенхимальный фенотип. Папиллярные раки с такого рода трансдифференцировкой клеток характеризуются агрессивным клиническим течением с возрастанием инвазивных свойств и метастатической активности [41]. В отношении ПРЩЖ известны работы, в которых показаны ассоциация между повышением агрессивного клинического поведения (частоты метастазирования, инвазивных свойств) и наличием морфологических признаков ЭМТ [41].

Морфологическими признаками ЭМТ являются: обособление клеток за счет снижения концентрации адгезивных белков поверхностных мембран (семейства CAM, кадгеринов, CD44), усиление экспрессии макромолекул обеспечивающих прикрепление клеток к компонентам экстрацеллюлярного матрикса и их мобильность (семейства SAM селектинов, интегринов); потеря полярности и изменение формы за счет перестройки промежуточных филаментов: актинового цитоскелета, отвечающего за подвижность клеток, снижение цитокератинов — маркера эпителиальных клеток, появление и повышение виментина — маркера мезенхимальных клеток. Перестройка цитоскелета сопровождается увеличением активного края клеток вдоль их периметра в виде образования протрузий и локальных ретракций. Соответственно уменьшается стабильный край, наблюдается потеря клеточной полярности. ЭМТ сопровождается возрастанием ангиогенеза (за счет образования факторов роста, матриксных металлопротеиназ), инактивацией клеточного созревания, приобретением ими свойств стволовых клеток.

Благодаря новым современным методам онкоморфологии значительно расширились и углубились знания относительно паренхиматозного компонента новообразований ЩЖ. В то же время в прогрессии опухолей существенное значение имеет стромально-сосудистый компонент и микроокружение, особенности морфогенеза которых в отечественной и зарубежной литературе освещены недостаточно.

Строма формирует каркас опухоли, обеспечивает ее автономную васкуляризацию, создает наиболее «выгодные» условия для существования и прогрессии. Также известно, что опухолевая строма выполняет модифицирующую функцию или иными словами – индуцируют опухолевую прогрессию путем стимуляции пролиферации, селекции и экспансии раковых клеток [108], формирования «метастатической ниши». С другой стороны, десмоплазия отражает защитные механизмы организма, призванные ограничить экспансию опухоли или даже перевести ее в состояние «спячки» с последующим полным замещением соединительной тканью.

Десмоплазия (или формирование опухолевой стромы) имеет место в 66-81% случаев ПМЩЖ [22, 97, 134, 170]. В немногочисленных работах выявлена зависимость десмоплазии с агрессивным биологическим поведением ПМЩЖ [97, 134]. По мнению Koperek O. и соавт [97] ПМЩЖ без инвазии, признаком которой является десмоплазия, должны рассматриваться как «интраэпителиальная неоплазия ЩЖ». С десмопластической реакцией стромы ассоциируется метастазирование в лимфатические узлы шеи, размер опухоли, инвазивные свойства — перитуморальная, внутрисосудистая и экстраорганная инвазия [60, 131, 134]. Однако в научной литературе существуют противоположные сведения о прогностическом значении обызвествления стромы раков ЩЖ и микрокарцином в частности [40, 84], не рассматриваются особенности и прогностическое значение нарушения качества дозревания стромы, также противоречивы сведения о роли и прогностическом значении неоангиогенеза.

Таким образом, актуальным является поиск клинико-морфологических признаков агрессивного клинического поведения ПМЩЖ для прогноза течения заболевания и выбора лечебной тактики. Представляет научный интерес расширение и углубление знаний не только относительно паренхиматозного, а и стромально-сосудостого компонента ПМЩЖ, которые в прогрессии опухоли играют также существенное значение. В связи с этим актуально всестороннее исследование ПМЩЖ: их место в структуре хирургической патологии ЩЖ, клиническое поведение, изучение основных клинико-морфологических признаков, исследование паренхиматозного и стромального компонентов с использованием современных методов для прогноза течения заболевания.

Связь работы с научными программами. Тема диссертации утверждена проблемной комиссией «Патологическая анатомия» МОЗ и АМН Украины (протокол № 2 от 01.01.2001г.) и на заседании ученого совета Харьковской медицинской академии последипломного образования. Диссертация является фрагментом научно-исследовательской работы кафедры патологической анатомии ХМАПО «Клинико-морфологические особенности и прогностические критерии рака щитовидной железы» (№ государственной регистрации 0112U000977, 2012-2014г. г.).

Цель работы — усовершенствовать морфологические критерии прогноза ПМЩЖ путем определения взаимосвязи между комплексом клинико-морфологических, молекулярно-биологических характеристик и клиническим течением заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить частоту ПМЩЖ в общей структуре хирургической патологии ЩЖ Харьковского региона в период 2005 – 2013 гг.

2. Установить прогностическое значение основных клинико-морфологических признаков ПМЩЖ: пол, возраст, размер опухоли, экстраорганная инвазия, многофокусный рост, гистологический тип, характер сочетанной патологии ЩЖ. Провести сравнительный анализ клинико-морфологических особенностей ПМЩЖ с наличием метастазов в лимфатические узлы и распределением по стадиям согласно классификации TNM.

3. Выявить фенотипические особенности эпителиально-мезенхимальной трансформации ПМЩЖ и их взаимосвязь с прогностическими признаками, метастазированием, экстраорганной инвазией, распределением по стадиям согласно классификации TNM.

4. Изучить морфологические особенности стромы ПМЩЖ: наличие и степень десмоплазии, зрелости стромы, особенности инкапсуляции, характер васкуляризации, инфильтрации клетками иммунной системы.

5. Исследовать взаимосвязь между морфологическими характеристиками стромы и основными клинико-морфологическими особенностями ПМЩЖ, в том числе метастазированием, экстраорганной инвазией, распределением по стадиям заболевания согласно классификации TNM.

6. Установить основные клинико-морфологические и малекулярно-биологические критерии благоприятного и неблагоприятного течения ПМЩЖ.

Объект исследования – папиллярные микрокарциномы ЩЖ.

Предмет исследования – клинические, морфологические, молекулярно-биологические признаки папиллярных микрокарцином ЩЖ.

Материал исследования - операционный материал ЩЖ за 2005-2013 гг. (11586 случаев): микрокарциномы ЩЖ — 181 случай.

Методы исследования: клинические: анализ основных данных из историй болезни пациентов; морфологические: гистологические, иммуногистохимические, морфометрические; статистические исследования.

Научная новизна. В диссертационной работе на основании комплексного исследования клинико-морфологических и молекулярно-биологических характеристик ПМЩЖ впервые определены прогностические признаки высокого риска метастазирования, экстраорганной инвазии, принадлежности к стадиям заболевания по классификации TNM. Определены также морфологические критерии вероятного благоприятного прогноза ПМЩЖ и факторов, которые не влияют на клиническое течение заболевания.