Морфологические критерии прогноза папиллярных микрокарцином щитовидной железы (стр. 21 )

В зависимости от особенностей границы опухоли с окружающими тканями, все ПМЩЖ были подразделены на инкапсулированные, инфильтративные и неинвазивные неинкапсулированные. По данным различных научных источников [136], важным прогностическим морфологическим признаком ПМЩЖ является наличие капсулы. В нашем материале среди инкапсулироавнных ПМЩЖ не было ни одного случая IV стадии заболевания, что, возможно, указывает на более благоприятный прогноз этих микрокарцином, однако не выявлено зависимости принадлежности инкапсулированных ПМЩЖ к I либо III стадиям заболевания, не выявлена также связь с отсутствием метастазирования. Инкапсулированные ПМЩЖ были характерны для опухолей наименьшего размера (1-3 мм), что, по-видимому, объясняется принадлежностью инкапсулированных ПМЩЖ в наиболее ранним формам раков. Среди инкапсулированных ПМЩЖ не было ни одного случая наиболее инвазивных (см. описание выше) трабекулярно-солидных форм.

Среди неинкапсулированных неинвазивных ПМЩЖ не было метастазирующих форм. Все неинкапсулированные неинвазивные ПМЩЖ были I стадии заболевания, для них характерен фолликулярный вариант строения.

Метастазирование и IV стадия заболевания характерны для инфильтративных ПМЩЖ. Все ПМЩЖ микрофолликулярно-солидного строения были инфильтративными. Также для инфильтративных ПМЩЖ не характерны наименьшие размеры, наименее инвазивный фолликулярный вариант строения. Полученные данные еще раз показывают взаимосвязь между микрофолликулярно-солидным вариантом строения, инвазивными свойствами и метастазированием, а также взаимосвязь между фолликулярным вариантом строения, отсутствием инвазии, отсутствием метастазирования.

Десмоплазия ПМЩЖ. Определено значение десмоплазии в оценке инвазии и метастазирования ПМЩЖ. Согласно данным литературы, десмопластическая реакция стромы может служить индикатором инвазивного характера и метастатической активности раков ЩЖ [97, 66]. Так, наличие BRAF-мутаций коррелирует с десмоплазией ПМЩЖ, BRAF-мутации, в свою очередь, характерны для микрокарцином агрессивного биологического поведения — с инвазией и метастазированием [134, 155]. Neiemeier L. А. и соавт. [120] определяют, что папиллярные микрокарциномы, имеющие 4 фактора риска – BRAF-мутации, фиброзирование, поверхностную локализацию и многофокусный рост, – следует относит к группе микрокарцином с высоким агрессивным потенциалом. Пациенты этой группы, составляющие 5% от общего числа больных ПМЩЖ, нуждаются в более тщательной лечебной тактике для предотвращения осложнений. Таким образом, в ПМЩЖ наличие десмоплазии является фактором неблагоприятного прогноза. ПМЩЖ без десмоплазии, как показателя отсутствия инвазии, O. Koperek и соавт. [97] относит к «интраэпителиальной неоплазии ЩЖ».

Результаты нашего исследования показали, что в ПМЩЖ стромальная реакция сопровождает раковую инвазию. Выявлено, что десмоплазия ассоциируется с наличием инвазии. Во всех исследованных случаях в зонах опухолевой инвазии наблюдалась десмоплазия. Также выявлено, что экстраорганная инвазия ПМЩЖ ассоциируется с выраженной десмоплазией. Отсутствие десмоплазии ассоциируется с экстраорганной инвазией. При рассмотрении неинвазивных ПМЩЖ выявлено, что в большинстве случаев они были без десмоплазии – 57,8% (11/19), либо со слабой ее степенью – 31,5% (6/19). Неинвазивные микрокарциномы были либо хорошо инкапсулированными (16 из 19), в них капсула отграничивала опухоль, либо с выраженной десмоплазией – две микрокарциномы диаметром 3 и 4 мм, располагающиеся в рубце, с обызвествлением, наличием четкой капсулы. То есть такого рода изменения можно назвать процессом замещения опухоли рубцовой тканью, встречающиеся в опухолях различного гистогенеза и могут служить диагностическими критериями благоприятного прогноза [45].

Рис.4.1. Распределение метастазирующих и неметастазирующих ПМЩЖ по степени десмоплазии

Согласно полученным нами результатам, во всех метастазирующих ПМЩЖ присутствовала десмопластическая реакция стромы. Известно, что предпосылкой к метастазированию опухолей является формирование так называемой «метастатической ниши» [25], в составе которой важными составляющими являются активированные миофибробласты, вновь образованные сосуды и соединительнотканная основа. При распределении ПМЩЖ по степени десмоплазии на слабую, умеренную и выраженную достоверно значимых различий между метастазирующими и неметастазирующими ПМЩЖ не выявлено, однако ПМЩЖ без десмоплазии были неметастазирующими, со слабой десмоплазией метастазировали в 10% случаев, а с умеренной и выраженной — в 25,0% и 24,6% соответственно, что указывает на тенденцию роста частоты метастазирования при возрастании степени десмоплазии.

По данным литературы, неблагоприятными прогностическим клинико-морфологическими признаками ПМЩЖ являются: мужской пол и возраст более 45 лет [63, 109, 161]. Согласно полученным нами результатам, не было выявлено достоверно значимой зависимости наличия каждого из этих признаков и развитием десмоплазии. Для мультифокальных ПМЩЖ характерна выраженная десмоплазия и не характерна слабая ее степень. При рассмотрении унифокальных ПМЩЖ размерами 1-3 мм, 4-6 мм, 7-9 мм, установлено, что отсутствие десмоплазии ассоциируется с наименьшими размерами микрокарцином. Десмоплазия в ПМЩЖ размерами 1-3мм присутсвовала лишь в 62,5% (10/16). Известно, что трофика наименьших опухолей (до 1-2 мм) происходит через межклеточную жидкость, и такие опухоли не нуждаются в собственном соединительнотканном каркасе и автономной васкуляризации [19]. В микрокарциномах большего размера (4-6 мм) десмоплазия присутствовала в 92,7% (51/55) и в 47,2% микрокарцином этого размера десмоплазия была выраженной.

При рассмотрении гистологических вариантов ПМЩЖ выявлено, что для исключительно папиллярного гистотипа характерна умеренная десмоплазия и не характерна выраженная. Это объясняется тем, что микрокарциномы этого варианта строения часто были представлены кистозными формами, строма хорошо развита была лишь в сосочках, отсутствовали солидные, микрофолликулярные участки и диффузное фиброзирование, сопровождающее инвазию. Для папиллярного варианта строения не характерно также отсутствие десмоплазии, что объясняется наличием стромы в истинных сосочках. Фолликулярный вариант строения ПМЩЖ характеризуется отсутствием десмоплазии, для него не характерна выраженная ее степень. Так, папиллярные микрокарциномы, имеющие фолликулярное строение, не образовывали участки инвазии с диффузным фиброзированием. То есть было показано, что фолликулярный гистотип, характеризующийся наименьшей агрессивностью (ассоциируется с отсутствием инвазии и метастазирования), обладает менее выраженной десмоплазией. Эти результаты согласуются с литературными данными, указывающими на то, что десмоплазия определяет агрессивный потенциал микрокарцином [97]. Для папиллярно-фолликулярного гистотипа не характерно отсутствие десмоплазии, что объясняется полиморфизмом гистоархитектоники микрокарцином в участках десмоплазии и инвазии. В этих участках папиллярный рак может иметь сочетание папиллярных, фолликулярных, микрофолликулярных и диффузных паренхиматозных структур. Для микрофолликулярно-солидного гистотипа характерна выраженная и умеренная десмоплазия, отсутствие микрокарцином со слабой десмоплазией и микрокарцином без десмоплазии. Это объясняется тем, что в участках солидного строения карциномы обладали выраженными инвазивными свойствами и сопровождающим их диффузным фиброзом. Такие структуры представляли из себя заключенные в строму диффузные тяжи и солидные поля раковых клеток.

Для наименее агрессивных ПМЩЖ I стадии заболевания характерно отсутствие десмоплазии, а для III стадии выраженная десмоплазия. Не было ни одной ПМЩЖ IV стадии со слабой десмоплазией или без нее. ПМЩЖ III и IV стадий характеризуются выраженными инвазивными свойствами — наличием экстраорганной инвазии (Т3) и метастазированием (в VI группу л/узлов для III ст. и боковые группы л/узлов для IV стадии), что может сопровождаться десмопластической реакцией стромы.

Зрелость опухолевой стромы. Имеются работы, устанавливающие значение зрелости опухолевой стромы для прогноза заболевания. Реактивные изменения стромы в виде фиброза, отека, накопления гликозаминогликанов, появления миофибробластов, оцениваются как факторы, способствующие росту опухоли. Литические ферменты, которые продуцируются клетками стромы, играют роль в перестройке ткани и канцерогенезе, создают условия, способствующие инвазии [25]. Tuxhorn J. и соавторы [151], изучая опухоли предстательной железы, отмечают, что степень зрелости стромы может являться дополнительным прогностическим и диагностическим маркером. В опухолях ЩЖ также показано, что при малигнизации наблюдается ухудшение качества дозревания соединительной ткани [39].

Результаты нашего исследования показали наличие взаимосвязи между присутствием в ПМЩЖ исключительно незрелой стромы и наличием таких неблагоприятных прогностических признаков как метастазирование, экстраорганная инвазия, III стадия заболевания. С IV стадией заболевания ассоциируется присутствие смешанной с преобладанием молодой стромы.

Все неинвазивные ПМЩЖ имели исключительно зрелую строму. Соответственно с присутствием инвазии ассоциируется смешанная или молодая строма микрокарцином, с отсутствием инвазии — исключительно зрелая строма. В более старых центральных участках микрокарцином или в стенках хорошо сформированных опухолевых капсул присутствовала зрелая и дистрофически измененная строма — с гиалинозом и петрификацией. Экстраорганная инвазия ассоциируется с исключительно незрелой стромой. Таким образом, показано, что инвазия сопровождается реактивными изменениями стромы в виде фиброзирования, отека, базофилии соединительной ткани, появления рыхло-волокнистой соединительной ткани с беспорядочно расположенными волокнами, изменением состава коллагенов в виде снижения экспрессией коллагена I типа, появления молодого интерстициального коллагена III типа, патологического для нормальной стромы ЩЖ коллагена IV типа; нарушения качества дозревания фибробластов в виде появления незрелых и молодых фибробластов.

Не выявлено достоверно значимой зависимости между присутствием исключительно зрелой либо смешанной стромы и метастазированием, однако прослежена тенденция омоложения стромы в метастазирующих ПМЩЖ и преобладание зрелой стромы в неметастазирующих (рис. 4.2). Показана также взаимосвязь между I стадией заболевания и присутствием исключительно зрелой либо смешанной зрелой стромы.