Морфологические критерии прогноза папиллярных микрокарцином щитовидной железы (стр. 20 )

Столь большой процент микрокарцином в структуре хирургической патологии ЩЖ связывают с применением ТАПБ с эхографией. Наше исследование подтвердило ценность данного метода исследования, который обеспечивает диагностику микрокарцином на дооперационном этапе и дает возможность выбора адекватной хирургической тактики. Так, из диагностированных морфологически ПМЩЖ 66% были выявлены в результате применении ТАПБ и экспресс-гистологического исследования. В случаях, когда не применялись эти методы, предварительный диагноз рака ЩЖ был поставлен в результате УЗИ-исследования лишь в 9,6% случаев. В остальных 90,4% случаев микрокарциномы выявлялись патоморфологами на материале удаленных ЩЖ по поводу неопухолевых заболеваний.

ПМЩЖ в 41% не имели сопутствующей тиреопатологии, что согласуется с данными литературы [12, 40]. Наличие и характер какого-либо фонового заболевания ЩЖ не влияет на прогноз течения заболевания. По данным отдельных авторов, раки ЩЖ с сопутствующей патологией реже дают метастазы в регионарные лимфатические узлы, среди них меньший процент экстратиреоидной инвазии, они имеют меньший риск метастазирования в отдаленном послеоперационном периоде [12]. Однако раки щитовидной железы, протекающие под маской неопухолевых заболеваний, могут длительное время оставаться нераспознанными.

Согласно данным некоторых исследователей на основании клинических и морфологических характеристик ПМЩЖ можно прогнозировать течение заболевания [89, 171] . Так к факторам плохого прогноза относят: возраст старше 45 лет, мужской пол, метастазы в лимфатические узлы шеи, экстраорганную инвазию, отдаленные метастазы, размер опухоли более 5 мм, десмоплазию стромы, повышение ангио - и лимфангиогенеза, BRAF-мутации, повышение индекса пролиферации, изменение экспрессии целого ряда протоонкогенов.

В нашем исследовании рассмотрены основные клинико-морфологические признаки ПМЩЖ, подробно изучены особенности паренхиматозного и стромального компонента для выявления прогностических критериев заболевания.

Пол пациентов. По данным литературы, мужской пол является неблагоприятным прогностическим фактором [130, 136, 167], однако результаты многих исследований показали, что прогноз у больных женского и мужского пола не отличается [43, 169]. В результате нашего исследования выявлено отсутствие достоверно значимой зависимости между полом и наличием признака метастазирования микрокарцином, а также отсутствие ассоциации между полом и какой-либо стадией заболевания по классификации TNM.

Возраст. Согласно международной гистологической классификации TNM, молодой возраст — до 45 лет — считается благоприятным прогностическим признаком, и все пациенты с папиллярным раком, независимо от наличия метастазов и уровня инвазии, относятся к I стадии заболевания. В нашем исследовании была выявлена тенденция к более частому метастазированию ПМЩЖ у лиц моложе 45 лет, однако достоверно значимой зависимости не обнаружено.

Мультифокальный рост. По данным ряда авторов, мультифокальный рост ассоциируется с высокой частотой метастазирования и рецидивов [51, 64, 85, 135, 157]. Neiemeier LА и соавт. [120] определяют, что ПМЩЖ могут иметь плохой прогноз при сочетании 4 признаков, среди которых: BRAF-мутации, фиброзирование, поверхностная локализацию в ЩЖ и мультифокальный рост. По нашим данным, мультифокальный рост не ассоциируется с метастазированием, что согласуются с результатами отдельных авторов [97]. Мультифокальный рост, по нашим данным, характерен для III стадии заболевания, унифокальный — для I стадии.

Размер микрокарцином. Согласно полученным нами данным, не выявлена зависимость между размерами микрокарцином и метастазированием. Среди метастазирующих ПМЩЖ 4 были наименьшего размера (1-3мм), 3 из них относились к I стадии заболевания, т. к. возраст этих пациентов был до 45 лет, 1 случай — к III стадии. Все микрокарциномы IV стадии (3 случая) имели размер 4-6 мм. Таким образом, не было выявлено достоверно значимой зависимости между размерами микрокарцином и принадлежностью их к какой-либо стадии заболевания. Все микрокарциномы IV стадии (3 случая) имели размер в пределах 4-6 мм.

Строение паренхиматозного компонента, эпителиально-мезенхимальная трансформация. В международной гистологической классификации опухолей, 2004 г. [109] раки ЩЖ разделяются на высокодифференцированные — папиллярные и фолликулярные; умереннодифференцированные и с низкой степенью дифференцировки. К последней группе относятся опухоли солидного, трабекулярного, инсулярного строения. ПМЩЖ следует относить к высокодифференцированным формам рака ЩЖ. Паренхиматозный компонент папиллярных микрокарцином имеет разнообразное строение: исключительно папиллярное, фолликулярное, смешанное папиллярно-фолликулярное и смешанное с участками микрофолликулярного, солидного и трабекуллярного строения. Согласно полученным нами данным, наиболее агрессивным вариантом строения папиллярных микрокарцином является микрофолликулярно-солидный вариант, который ассоциируется с метастазированием, ЭОИ, IV стадий заболевания и не характерен для I стадии. В противоположность этому для фолликулярного варианта строения папиллярных микрокарцином не характерны метастазирование и III стадия заболевания, а характерна наиболее благоприятная I стадия. Папиллярно-фолликулярный вариант строения ассоциирутся с III стадией заболевания.

Из всех клинико-морфологических признаков ПМЩЖ: пол, возраст, размер опухоли, многофокусный, контрлатеральный, испилатеральный или унифокальный рост, гистотип, наличие той или иной сочетанной патологии ЩЖ, локализация опухоли наиболее значимыми диагностическим признаком явилось гистологическое строение паренхиматозного компонента. ПМЩЖ с участками микрофолликулярно-солидного строения обладают более агрессивным биологическим поведением – метастатической и инвазивной активностью, принадлежностью к IV стадии заболевания.

Согласно полученным нами результатам, ПМЩЖ микрофолликулярно-солидного строения продемонстрировали морфологические признаки эпителиально-мезенхимальной трансформации, определяемой как процесс частичной утраты клетками эпителиального фенотипа и повышение экспрессии генов, ответственных за мезенхимальный фенотип [9]. Опухоли с такого рода трансдифференцировкой клеток характеризуются агрессивным клиническим течением с возрастанием инвазивных свойств и метастатической активностью [86].

В нашем материале 25% (7/28) ПМЩЖ микрофолликулярно-солидной гистоструктуры в периферических зонах инвазии имели признаки обособления клеток, и потери клеточной полярности, все они показали выраженную экспрессию виментина и ассоциировались с повышением уровня экспрессии ММР-9, VEGF, снижнием уровня экспрессии NIS (см. выше).

Имеются работы, показывающие повышение экспрессии виментина в периферических зонах и метастазах, а также ассоциацию между повышенной экспрессии виментина и такими прогностическими признаками как экстраорганная инвазия, метастазирование в лимфатические узлы и многофокусный рост [41].

Согласно полученных нами данным, ПМЩЖ микрофолликулярно-солдидного варианта строения с выраженной экспрессией виментина ассоциировались с метастазированием, однако отсутствовала зависимость с такими прогностическими признаками как экстраорганная инвазия и поздние стадии заболевания, что может быть объяснено спецификой ПМЩЖ и недостаточным количеством материала. По-видимому, появление экстраорганной инвазии в микрокарциномах зависит не только от инвазивных свойств и размеров опухолей, но и от их локализации. Так, в нашем материале все пять ПМЩЖ с экстраорганной инвазией, локализуясь на периферии органа, не демонстрировали широкую инвазию и имели средний размер (4-6 мм). В отношении стадий заболевания три из шести пациентов с метастазами в регионарные лимфатические узлы были отнесены к I стадии заболевания, а не к III или IV т. к. были в возрасте до 45 лет.

Утрата экспрессии тканеспецифических маркеров, повышение экспрессии ММР-9 и VEGF являются одними из признаков ЭМТ, которые характерны, согласно нашему исследованию, для ПМЩЖ микрофолликулярно-солидного строения с выраженной экспрессией виментина. NIS является белком базальнолатеральных мембран, транспортирующим йод из межтканевой жидкости внутрь клетки для синтеза тиреоидных гормонов [148]. Имеются работы, в которых тиреоглобулин, NIS и TTF-1 определяются как маркеры, позволяющие уточнить гистологическую степень дифференцировки опухолей ЩЖ и связь с метастатической и инвазивной активностью ПРЩЖ [по 14, 8]. Согласно полученным нами данным, была установлена связь снижения экспрессии NIS и TTF-1 в ПМЩЖ микрофолликулярно-солидного строения с выраженной экспрессией виментина.

Одним из ключевых моментов в ЭМТ раков различной локализации и гистологического строения является повышение экспрессии генов, кодирующих матриксные металлопротеиназы (MMP) и возрастание ангиогенеза. Обладая протеолитическими свойствами, ММР вызывают деградацию базальных мембран и внеклеточного матрикса, участвуют в ремодулировании соединительной ткани, десмоплазии, формировании метастатической ниши [73, 111, 152]. Матриксные металлопротеиназы пара - и аутокринным путем стимулируют ангиогенез и образование фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [168]. Имеются работы, показывающие корреляцию между повышением экспрессии ММР в ПРЩЖ и их агрессивным биологическим поведением большими размерами опухоли, наличием метастазов в лимфатические узлы, выраженной интратиреоидной инвазией, инвазией в сосуды, поздними стадиями заболевания [54, 111, 119, 168].

Таким образом, нами рассмотрены некоторые морфологические особенности ЭМТ ПМЩЖ, позволяющие оценить их биологическое поведение для прогноза заболевания.

Несомненными признаками агрессивного биологического поведения микрокарцином являются их инвазивные свойства. В нашем материале все метастазирующие микрокарциномы были инвазивными (35/35), неметастазирующие — в 84% (123/146). Таким образом, отсутствие инвазии ПМЩЖ ассоциируется с отсутствием метастазирования. Все неинвазивные ПМЩЖ были I стадии заболевания. Также метастазирование ассоциируется с экстраорганной инвазией, которая наблюдалась в 51% (18/35) метастазирующих и 21,2% (31/146) неметастазирующих ПМЩЖ. Согласно классификации TNM, папиллярные раки с экстраорганной инвазией относятся к III стадии заболевания (за исключением случаев, когда возраст пациентов был менее 45 лет, и при наличии метастазов в боковые шейные лимфатические узлы или отдаленных метастазов).