СОСТОЯНИЕ МАКУЛЯРНОЙ ОБЛАСТИ ПО ДАННЫМ МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СЕТЧАТКИ
, ,
ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий
Комплексная оценка взаимосвязи структуры и функции на основании результатов современных методов прижизненной морфометрии сетчатки и современных функциональных электрофизиологических и психофизических методов исследования является одним из направлений развития функциональной диагностики.
Цель настоящего исследования – описать структурные изменения центральной сетчатки при наследственных дистрофиях (дистрофии Штаргардта, пигментном ретините, дистрофии Беста, вителлиформной дистрофии взрослых) и определить взаимосвязи между морфологическими, электроретинографическими и психофизическими параметрами, определяющими состояние макулярной области сетчатки при этих заболеваниях.
Материалы и методы:
Обследовано 25 больных (50 глаз). Больным проводилась визометрия, офтальмоскопия, фоторегистрация глазного дна. Электроретинографические исследования проводились на электроретинографе фирмы MBN (Россия): локальная ЭРГ на красный, зеленый, синий стимул, ЭРГ на длительный стимул, мелькающая ЭРГ с частотой стимуляции 30 гц, ганцфельд-ЭРГ (смешанный колбочково-палочковый ответ, фотопическая и скотопическая ЭРГ), паттерн-ЭРГ на реверсивные шахматные паттерны размером 15 и 60 угл. мин. Мультифокальную электроретинографию регистрировали на электроретинографе с программным обеспечением Roland Consult (Германия). Оценивали амплитуду и латентность а - и b-волны Л-ЭРГ на красный стимул (угловой размер стимула 15 град), амплитуду компонента P50 паттерн-ЭРГ, амплитуду и латентность N1 и P1 компонентов мф-ЭРГ ответов, усредненных по кольцам с различной удаленностью от центра (фовеальный ответ, парафовеальный ответ, парамакулярный ответ, и два парацентральных кольца, отражающие функцию сетчатки в зонах от 16 до 24 угловых градусов и от 24 до 32 угловых градусов.
Психофизические исследования функции макулярной области заключались в исследовании функции ахроматичской контрастной чувствительности (исследование On–off-активности колбочковой системы) в зонах 1, 5 и 10 градусов и цветовой чувствительности на красный и зеленый цвета и по времени сенсомоторной реакции (ВСМР) (программа «оффон», МБН, Россия). Оценивалось время сенсомоторной реакции (ВСМР) на ахроматические стимулы светлее и темнее фона в зонах, усредненное от 4 точек в зоне 1 градуса и от 8 точек в зонах 5 и 10 градусов и на красные и зеленые цветовые стимулы, уравненные с фоном по яркости.
Окулярную когерентную томографию (ОКТ) проводили на сканере «Stratus» OCT-3 (Carl Zeiss, США) по протоколам “Карта толщины макулярной зоны” «Быстрее картирование толщины сетчатки» «Линейный». Исследовалась зона сетчатки до 6 мм. Проводили качественный анализ ОКТ сканов (поперечных срезов сетчатки) и количественную оценку толщины макулярной области сетчатки. Программное обеспечение позволяет автоматически идентифицировать внутренние слои сетчатки вдоль витреоретинальной поверхности и наружные слои сетчатки вдоль поверхности пигментного эпителия благодаря различной рефлективности (отражательной способности) изображаемых структур сетчатки [, 2006]. При автоматической обработке изображений софтом толщина сетчатки определяется на всех шести томограммах путем измерения расстояния между этими слоями в каждой оцениваемой точке вдоль аксиальной оси. Результаты измерения для каждого среза отображаются графически в виде кривой, напоминающей профиль сетчатки. Определение толщины сетчатки может осуществляться и вручную. Для этого оператор должен расставить маркеры в соответствующем протоколе анализа вдоль границ внутренней и наружной сетчатки в интересующих его локусах. Соответственно результатам этих измерений софт производит компьютерную реконструкцию карты поверхностей. Вариабельность результатов измерений, как правило, не превышает 5%.
ДИСТРОФИЯ ШТАРГАРДТА. (РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ)
В настоящей работе представляем результаты анализа обследованных 7 больных (14 глаз) с дистрофией Штаргардта, в возрасте от 7 до 34 лет. Клиническая картина болезни Штаргардта характеризовалась макулодистрофией в виде макулярной гиперпигментации, перераспределения пигмента или «бычьего глаза», которая в одном случае сочеталась с парафовеолярной желтопятнистостью, в трех – с диффузной желтопятнистостью; у троих больных отмечалась терминальная стадия дистрофии Штраградта. У всех пацентов была снижена острота зрения 0,7-0,02, нарушено цветоощущение (оцениваемое по таблицам Рабкина и с помощью программы оценки топографии цветовой и цветовой контрастной чувсвтительности). У всех проанализированных больных был отягощен наследственный анамнез был отягощен или диагноз дистрофии Штаргардта был верифицирован молекулярно-генетическим методом.
При анализе ОКТ-сканов (поперечных срезов сетчатки) и на основании количественной оценки толщины макулярной области при дистрофии Штаргардта были выявлены о истончение фовеальной сетчатки и уменьшение тотального макулярного объема (ТМО). Уменьшение толщины «внутренней» и «наружной» макулы характерно для больных с дистрофией Штаргардта с синдромом колбочково-палочковой дисфункции. Основные функциональные и морфометрические параметры представлены в таблице 1.
Изменение структуры сетчатки в фовеоле заключается в потере фовеальной двухслойности в проекции структур «наружные сегменты фоторецепторов-пигментный эпителий сетчатки, укорочения (истончения) слоя фоторецепторов, их уплотнения вплоть до полного исчезновения или остаточного гиперрефлективного узелка. Описанные изменения ассоциированы со снижением остроты зрения, амплитуды а - и b-волны локальной ЭРГ на красный и зеленый стимул, с отсутствующим или резко субнормальным ответом мф-ЭРГ в фовеа, парафовеа и парамакуле и периферических кольцах. При корреляции средней ретинальной плотности P1 в центральных трех кольцах (P1 центр средняя, нВ/град) с тотальным макулярным объемом при дистрофии Штаргардта обнаружена сильная прямая корреляционная зависимость r=0,94, p<0,001 (см. таблицу).
Изменения ПЭ обнаруживаются при отложении липофусциноподобного материала в виде истончения слоя РПЭ-мемраны Бруха и его неравномерной рефлективности, например парафовеальные отложения липофусциоподобного материала визуализируются как узловатые фокусы гиперрефлективности в слое пигментного эпителия, сходные с друзами. При атрофии сетчатки отмечается истончение и деструкция на уровне ПЭ и мембраны Бруха. Однако выраженное истончение макулярной сетчатки при дистрофии приводит к гиперрефлективному изображению подлежащих структур (РПЭ, мембрана Бруха, слой хориокапилляров и хориоидеи. Сохранная структура и толщина сетчатки обнаружена у одного пациента 8 лет с остротой зрения 0,8, нормальной локальной ЭРГ и отягощенным наследственным анамнезом.) У больного с амплитудой b-волны смешанной ЭРГ в 360 мкВ отмечается истончение фовеальной сетчатки с нормальной толщиной парафовальной области. У пациенток со снижением амплитуды b-волны смешанной ЭРГ до 175 мкм и 88 мкм соответственно толщина «внутренней» и «наружной» макулы уменьшена и составляет в среднем соответственно, общий макулярный объем уменьшен.
На терминальной стадии ДШ у больных с остротой зрения в среднем 0,03 (от 0,02 до 0,04) отмечаются патологические рефлексы, хориоретинальная атрофия, интраретинальные отложения пигмента. По данным ОКТ, слои сетчатки в фовеальной и парафовеальной области не дифференцируются, неравномерной плотности, разряжена сетчатка истончена. Отмечается гиперрефлективность слоя хориокапилляров и хориоидеи вследствие истончения и разряжения макулярной сетчатки,, интраретинальная пигментация в виде участков гиперрефлективности. Локальная ЭРГ на красный, зеленый и синий стимул, ритмическая ЭРГ не регистрируются; мультифокальная ЭРГ не регистрируется во всех кольцах. Субнормальный максимальный и скотопический ответ с удлиненной латентностью а - и b- волн свидетельствует о сохранности периферической сетчатки и скотопической системы.
Таким образом, толщина парамакулярной области при дистрофии Штаргардта связана не только со структурно-функциональным состоянием колбочковой системы, плотность которой наибольшая в фовеа, но и с функциональным состоянием палочковой системы сетчатки, различная степень дисфункции которой, в том числе при одинаковых генетических вариантах дистрофии Штаргардта, может иметь связь с морфометрическими параметрами макулы. Совокупность данных функциональных исследований (оценка функционального состояния фовеальной, парафовеальной и парамакулярной области и периферической сетчатки) и морфометрических критериев способствует совершенствованию прогноза течения дистрофии Штаргардта у каждого больного.
ПИГМЕНТНЫЙ РЕТИНИТ (РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ).
В настоящей работе представляем результаты анализа обследованных 7 больных (14 глаз) с пигментными и беспигментными формами пигментного ретинита в возрасте от 11 до 56 лет, с остротой зрения от 1,0 до 0,5. Все больные жаловались на нарушение сумеречного зрения. Периметрия выявляла различную степень сужения и периферические дефекты полей зрения. Данные морфометрии, остроты зрения, полей зрения и электроретинографии представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, при пигментном ретините возможны три варианта изменения толщины сетчатки: 1) сохранение нормальной толщины сетчатки с в фовеоле, внутренней и наружной макуле и нормальным тотальным макулярным объемом, при этом сохраняется высокая острота зрения 0,8-0,85 и нормальные зрительные функции макулярной области по данным локальной и мф-ЭРГ; 2) утолщение, диффузное и в том числе кистозный макулярный отек с интраретинальными гипорефлекстивными полостями. При этом отмечается увеличение толщины фовельной сетчатки, некоторое утолщение «внутренней» и «наружной» макулы, увеличение тотального макулярного объема, снижение остроты зрения до 0,8-0,5, снижение ретинальной плотности P1 компонента (среднего значения в центральных трех кольцах) и в каждом их центральных трех колец, снижение амплитуды b-волны локальной ЭРГ на красный стимул и 3) истончение макулярной сетчатки, которое может проявляться истончением преимущественно фовеальной сетчатки со снижением остроты зрения до 0,4 или сохранной толщиной фовеальной сетчатки при остроте зрения 1,0 с истончением «внутренней» и «наружной» макулы. Это проявляется снижением ретинальной плотности P1 компонента (среднего значения в центральных трех кольцах) и в каждом их центральных трех колец, снижение амплитуды b-волны локальной ЭРГ на красный стимул. Таким образом, все типы изменений при ПР: нормальная толщина сетчатки, атрофическая макулопатия, кистозный макулярный отек, диффузное утолщение фовеолы без признаков кистозного отека.
Действительно, данные литературы и наши результаты демонстриуют, что фенотипическая гетерогенность функциональных и клинических проявлений ПР определяет большее количество вариантов взаимоотношений между функцией и структурой. Так, Apushkin et al. (2007) выявлены четыре паттерна ассоциаций: нормальная толщина и сохранные колбочковые и палочковые пороги; нормальная толщина сетчатки, нормальные колбочковые и повышенных палочковых порогах адаптации; истончение сетчатки при повышенных колбочковых и палочковых порогах и нормальная толщина сетчатки и нормальные пороги, оцененные с помощью периметра Хамфри, но сниженные при оценки Тюбингенским периметром.
Истончение центральной сетчатки наблюдается при пигментном ретините при поражении колбочковой и палочковой системы, причем при пигментном ретините с длительной сохранностью макулярной функции и остроты зрения сохраняется фовельная толщина; напротив, раннее вовлечение колбочковой системы и макулярной области по данным ЭРГ ассоциирована с истончением фовеолы и парафовеальной сетчатки. Утолщение сетчатки, в том числе, кистозный макулярный отек могут наблюдаться снижением зрительных функций, остроты зрения, амплитуды локальной и мф-ЭРГ, асимметрия толщины сопровождается асимметрией зрительных функций.
ДИСТРОФИЯ БЕСТА (РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ).
В этой работе представляются результаты обследования 12 глаз 6 пациентов с различными стадиями дистрофии Беста в возрасте от 7 и до 62 лет, средняя острота зрения 0,5 (от 1,0 до 0,06). Оценивались различные стадии превителлиформная (1), стадия желточной кисты (2), стадия реорганизации желточного материала: псевдогипопион, частичная резорбция, полая киста (3); разрыв кисты; стадия формирования фиброглиального субретинального рубца (4) и стадия атрофии (4), а также зрительные функции на этих стадиях заболевания в различных топографических зонах (см. таблицу 2). Коэффициент Ардена был снижен у всех больных и составил от 91 до 126 % (в норме менее 150%). Наследственный анамнез отягощен у 4 больных из двух семей с аутосомно-доминантым типом наследования.
На стадии превителлиформных изменений с нормальной офтальмоскопической картиной, остротой зрения 1,0 амплитуда и латентность всех компонентов мф-ЭРГ, М-ЭРГ на красный стимул и паттерн-ЭРГ оставалась в пределах нормальных значений. ОКТ не выявила изменений структуры сетчатки: верифицировался комплекс высокой рефлективности пигментный эпителий – мембрана Бруха, высокорефлективная линия над границей РПЭ, соответствующая границе между наружными и внутренними сегментами фоторецептров, гипорефлективный слой внутренних сегментов фоторецепторов, наружный плексиформный слой, слой биполярных клеток, внутренний плексифомный слой и слой нервных волокон сетчатки и слой ганглиозных клеток, которые выглядели как высокорефлективные структуры. Рельеф фовеа был неизменен.
На стадии желточной кисты была обнаружена куполообразная элевация РПЭ в макулярной зоне, гиперрефлективность слоя РПЭ. Вителлиформный материал имел среднюю рефлективность, был расположен под ретинальным пигментным эпителием. Несмотря на то, что слой фоторецепторов не выявлял повреждения по данным ОКТ. Результаты оценки зрительных функций представлены в таблице 2.
Стадия частичной резорбции вителлиформного материала (фрагментации кисты), в том числе псевдогипопион. Фовеолярный контур изменен. Срез, проходящий через верхнюю часть фокуса, выявлял оптически пустую зону. Нижняя зона псевдогипопиона высокорефлективна, формирует нижний свод кисты, утолщение линии комплекса РПЭ-мембрана-Бруха-хориокапилляры, нейросенсорная сетчатка над поверхностью этого комплекса, без видимых изменений. При псевдогипопионе может наблюдалась утолщение средней фовеальной толщины при остроте зрения 0,9-1,0 составила наблюдается некоторое утолщение нейросенсорной сетчатки до 265/240 мкм, амплитуда Л-ЭРГ и мф-ЭРГ была в пределах нормы. При кисте-псевдогипопионе с остротой зрения 0,7 пигментный эпителий сетчатки в различной степени поврежден и фрагментирован, рефлективность снижена, обнаруживаются гиперрефлективные участки его утолщения, частично отражающие адгезированный липофусциноподобный материал на поверхности кисты. Данные функциональных исследований представлены в таблице 2. Данные показывают, что дисфункция сетчатки в фовеальной и парафовеальной зонах при нормальной структуре нейросенсорной сетчатки на стадии желточной кисты и псевдогипопиона по данным ОКТ, является вторичной и является следствием структурно-функциональных нарушений в слое ПЭ.
При кисте с частичной резорбцией содержимого средний диаметр кисты (серозной отслойки РПЭ) на срезе составил 2380±900мкм, средняя высота кисты 269±123мкм, острота зрения 0,7-0,2. Средняя фовеальная толщина сетчатки составила 105±24 мкм, во «внутренней макуле» составила 150±23 мкм, в «наружной» макуле 287±16 мкм. На ОКТ отмечается Нарушение непрерывности и нерегулярность слоя фоторецепторов, истончение нейросенсорной сетчатки над поверхностью кисты; высокорефлективное скопление липофусциноподобного материала между слоем РПЭ и слоем хориокапилляров. истончение фовеальной и парафовеальной сетчатки сопровождалось проявлениями фовеальной и парафовеальной дисфункции по данным психофизических и электрофизиологических методов исследования: снижением цветовой и ахроматической контрастной чувствительности в зонах 1 и 5 градусах, снижением амплитуды компонента P1 мф-ЭРГ в фовеальном и парафовеальном кольце, снижением амплитуды Л-ЭРГ и амплитуды компонента P50 –компонента паттерн-ЭРГ. При «яичнице-болтунье» зоны резорбции выглядят гипорефлективными. Образуя на месте резорбции оптически пустые зоны. Остаточные фрагменты вителлиформного материала гиперрефлективны. Гиперрефлективная зона аккумуляции вителлиформного материала, приподнятость линии пигментного эпителия.
При разрыве желточной кисты (острота зрения 0,08), сопровождающейся складчатостью сетчатки, на ОКТ визуализировалась субмакулярное гиперрефлективное образование в слое РПЭ, слой РПЭ неравномерной толщины и рефлективности. Сетчатка утолщена в фовеальной зоне, «внутренней» и «наружной» макуле, отечна, наблюдается дезорганизация слоев. Снижение ахроматической контрастной чувствительности было более выраженным и распространялось не только на зоны 1, 5, но и 10 градусов, амплитуда b-волны М-ЭРГ – субнормальна.
По данным ОКТ, фиброглиальный рубец (острота зрения 0,2) выглядел как проминирующий и утолщенная гиперрефлективный узел, протрузирующий в субретинальное пространство и непосредственно прилежащий к нейросенсорной сетчатке, нейросенсорная сетчатка над ним значительно истончена. При субфовеолярном рубце, отмечалось снижение ахроматической контрастной чувствительности, амплитуды л - ЭРГ, паттерн-ЭРГ и фовеального ответа мф-ЭРГ, что соответствовало тяжести и распространенности изменений нейросенсорной сетчатки и подлежащих тканей.
На атрофической стадии (анамнез заболевания более 50 лет, острота зрения 0,06-0,08) по данным ОКТ наблюдается истончение внутренних и внешних слоев сетчатки с распространением гиперрефлективности комплекса ПЭ-мембрана Бруха_хориокапилляры в направлении хориоидеи. Центральному атрофическому фокусу соответствует истончение нейросенсорной сетчатки и гиперрефлективность комплекса ПЭ-мембрана Бруха-хориокапилляры и подлежащей хориоидеи. У нашей больной атрофия РПЭ и фоторецепторов сочеталась с небольшой кистой в наружных слоях сетчатки, регистрировалась резко субнормальная макулярная ЭРГ и резко сниженная плотность ретинального биоэлектрического ответа в фовеальной и парафовеальной зоне, наибольшее удлинение ВСМР в зоне 1, 5 и 10 градусов.
Таким образом, ОКТ при дистрофии Беста является одной из информативных методик, позволяющих установить наличие и размеры кисты, ее локализацию, степень наполнения содержимым, фиброглиальный рубец, состояние комплекса РПЭ-мембрана Бруха-хориокапилляры, и, что особенно важно, состояние РПЭ и нейроэпителия сетчатки. При дистрофии Беста в локализацией первичного патологического процесса в клетках ПЭ и субпигментэпителиальным расположением желточной кисты. Вторичность дисфунции нейросетчатки является следствием структурно-функциональных нарушений в слое ПЭ, что четко продемонстрировано на стадии псевдогипопиона, когда при морфологически интактном слое нейроэпителия и патологически измененном пигментного эпителия сетчатки наблюдаются признаки фовеальной дисфункции по данным ахроматической, цветовой контрастной чувствительности и мф-ЭРГ и снижение остроты зрения. Высокий коэффициент корреляции между толщиной фовеальной сетчатки и амплитудой P1 компонента (r=0,73, P<0,01) в фовеальном кольце свидетельствует о тесной взаимосвязи электрогенеза фовеолы и ее структуры при дистрофии Беста. В предыдущих работах было доказано наличие взаимосвязи между стадией заболевания и плотностью ретинального ответа P1 мф-ЭРГ в фовеальном гексагоне (r=-0,8, p<0,05) - между стадией заболевания и амплитудой b-волны М-ЭРГ (r=-0,8, p<0,05). Нами впервые выявлено, что распространенность функциональных изменений с эксцентриситетом также зависит от стадии заболевания, что подтверждается сильной обратной корреляционной взаимосвязью между стадией и плотностью ретинального ответа P1 в парацентральном кольце в зоне 2,3-8 градусов (r=-0,78, p<0,05). Выявлена корреляция между электроретинографическими и психофизическими параметрами: между ретинальной плотностью P1 в центральном гексагоне и ВСМР на слабоконтрастный ахроматический стимул светлее фона в зоне с удаленностью от центра в 1 угловой градус существует сильная обратная корреляция (r=-0,75, p<0,05). Таким образом, прогрессирование макулярной дисфункции может являться эффективным критерием оценки прогрессирования дистрофии Беста. Высокий коэффициент корреляции между стадией дистрофии Беста и степенью снижения световой чувствительности по данным статической компьютерной периметрии и между стадией и амплитудой компонента P50 паттерн-ЭРГ отмечают другие исследователи. Однако, несмотря на тесную взаимосвязь структуры и функции, функциональные изменения проявляются раньше при дистрофии Беста.
Заключение:
Различные варианты изменения структуры и функции макулярной области характерны для различных типах дистрофии Штаргардта, пигментного ретинита, дистрофии Беста, ретиношизиса, ямки зрительного нерва, осложненной макулярным отеком. Выявленная корреляция между толщиной фовеальной сетчатки и амплитудой P1 компонента (r=0,73, P<0,01) в фовеальном кольце при дистрофии Беста, между средней ретинальной плотности P1 в центральных трех кольцах (P1 центр средняя, нВ/град) и тотальным макулярным объемом при дистрофии Штаргардта обнаружена сильная прямая корреляционная зависимость r=0,94, p<0,001 и взаимосвязь между атрофией макулярной области и снижением функций.
Нормальная толщина сетчатки при наследственных дистрофиях не исключает снижения зрительных функций, что наблюдалось нами при начальных стадиях дистрофии Штаргардта, пигментном ретините и начальных стадиях дистрофии Беста. Определение толщины сетчатки и взаимосвязь с электроретинографическими психофизическими параметрами может выявить непосредственно тех пациентов, которые оптимально будут отвечать на терапевтические воздействия.
1. Мосин когерентная томография. В кн. Клиническая физиология зрения. МБН. – Москва. – 2006. - С.785-859
2. Шашминова в клинике глазных болезней В кн. Клиническая физиология зрения. МБН. – Москва. – 2006. С.517-551.
3. Шамшинова А. М., , Голубцов . офтальмол. 1989; №6. - С.47-49.
4. , Волков методы исследования в офтальмологии М., Медицина, 2004; c.465.
5. , Мосин Беста. в Врожденные и наследственные заболевания сетчатки и зрительного нерва. (ред. ) М., Медицина, 2001, 218-229.
6. Jarc-Vidmar M., Popovic P., Hawlina M, Brecilj Pattern ERG and psychophysical functions in Best’s disease. Doc. Ophthalmologica. 2001; 103: 47-61.
7. Hood D. Assessing retinal function with the multifocal technique. Prog Retinal Еуе Res 2000; 19:607-646.
8. , , Пономарева , макулярная и паттерн-ЭРГ при вителлиформной макулодистофии Беста. Офтальмология. – 2006. – Т.3, №.2. С. 29-36.
9. Г. Коскас, Ф. Коскас, А. Зурдан «Комплексная патология глазного дна» цветной атлас» под ред. , . Практическая медицина – 2007. – 496 с.
