Оценка влияния высокогорной гипоксии на клиническую картину, иммунологические и феррокинетические показатели крови больных с депрессиями кроветворения (стр. 12 )

Рис. 3.8.  Изменение показателей противовоспалительного цитокина ФНО

у больных ИТП в условиях ВГКЛ.

При изучении корреляции между исследуемыми параметрами  у больных ИТП, нами выявлена сильная обратная взаимосвязь ИЛ-2 и ИЛ-6 в первой группе (r = 0,8), а во второй группе корреляционная связь, между ФНО и ИЛ-6 не наблюдалась.

Таким образом, на основании результатов исследования спонтанной продукции цитокинов у больных АА и ИТП в фоновых условиях и в процессе высокогорной адаптации, можно сделать ряд заключений:

1. Исходный уровень спонтанной продукции ИЛ-2 у больных АА достоверно выше, чем у здоровых лиц. В процессе ВГКТ  содержание ИЛ-2  у больных I-й группы к концу адаптации  значительно снижается. Во II-й группе, напротив, отмечается достоверное повышение концентрации данного цитокина. У больных ИТП достоверное снижение концентрации ИЛ-2 регистрируется в обеих группах.

2. Спонтанная продукция ИЛ-6 в фоновых условиях оказалась достоверно  более высокой в обеих нозологических группах по сравнению с контрольной группой. В процессе высокогорной адаптации уровень этого цитокина у больных I группы АА снижается в 3,3 раза на 20-й день. У больных  II-й группы, наоборот, к 20-му дню отмечается пик уровня ИЛ-6.  К концу адаптации в обеих группах наблюдается  повышение уровня ИЛ-6 по сравнению с фоновыми данными. Что касается больных ИТП, у них наблюдается достоверное снижение (в 6 и 2,4 раза соответственно у больных 1 и 2 группы) по сравнению с исходными значениями уровня данного цитокина к концу высокогорного лечения.

3. Спонтанная продукция ФНО в группе больных АА и ИТП в условиях предгорья достоверно превышает таковую в группе контроля. В 1-й группе АА к 40-му дню адаптации концентрация его снижается в 2,9 раз по сравнению с его уровнем в условиях предгорья (p<0,001). Во 2-й группе АА концентрация данного цитокина постепенно увеличиваясь достигает пика на 40-й день. У больных ИТП в обеих группах наблюдается достоверное снижение концентрации ФНО. Все показатели статистически значимы.

  Подведя итог, можно сказать, что столь выраженные изменения со стороны цитокинового статуса больных АА и ИТП свидетельствуют о значительной роли цитокинов в патогенезе данных заболеваний. При АА наличия повышенной спонтанной продукции ИЛ-6, говорит о том, что депрессия кроветворения при АА не может быть связана с недостаточным синтезом клетками иммунной системы положительных гемопоэтических факторов, а обусловлена высокой интенсивностью синтеза негативного регулятора гемопоэза – ФНО и повышением количества ИЛ-2. Следует обратить внимание на то, что в отличие  от больных с острым лейкозом, ХМЛ и множественной миеломой, больные АА и ИТП имеют достаточно высокие значения ИЛ-2 и ФНО, которые могут участвовать в организации полноценного иммунного ответа на антигенный стимул. Гипоксическая гипоксия, усиливая синтетические процессы, способствует снижению концентрационных нарушений в цитокиновой сети. Снижение концентрации ФНО и ИЛ-2, и повышение ИЛ-6 у больных НАА и ИТП в процессе ВГКТ доказывает, что высокогорная гипоксия нормализует дисбаланс интерлейкинов и оказывает иммуносупрессирующее действие. Изменение уровня спонтанной продукции цитокинов в крови у больных АА и ИТП может иметь важное диагностическое и прогностическое значение. В целом можно заключить, что использование высокогорной гипоксии в качестве дополнительного метода лечения  НАА и ИТП не имеет побочных эффектов и противопоказаний. 

3.3 Регуляция эритропоэза и обмена железа у больных  апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в процессе  высокогорной климатотерапии

Поскольку депрессии кроветворения относится к патологиям, в основе которых лежит  недостаточность костномозгового  кроветворения, а  гипоксическая гипоксия ведет к стимуляции кроветворной системы, то представляет интерес исследование состояния регуляторных механизмов,  отвечающих за эритропоэз.

Характерной особенностью АА является неэффективный эритропоэз, поэтому вполне естественными  являются значительные изменения в метаболизме железа.

Среднее значение гемоглобина в I группе АА изначально соответствовало 86 г/л. В первые дни высокогорной адаптации выявлено некоторое снижение уровня Нв до 78,7 г/л, скорее всего связанное с первоначальным небольшим гемолизом эритроцитов. С 20-го дня содержание гемоглобина постепенно повышалось и достигло пика к 40-му дню (114,5 г/л). Значения СЖ в этой группе были повышены. При анализе концентрации ферритина отмечено, что его уровень у больных I группы АА до подъема был недостоверно повышен по сравнению с контрольной группой. В процессе пребывания в горах отмечалось значительное, постепенное снижение уровня СЖ и ФС в 1,6; 3,0 и 5,0 раза соответственно в зависимости от срока пребывания (p<0,001).

Концентрация гепсидина у больных этой группы была в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе (106,9±12,5 пг/мл),  что является, видимо, следствием неэффективного эритропоэза или воспаления, так как ГП также является медиатором воспаления.  Высокий уровень ГП  предотвращает излишнее всасывание железа из макрофагов при увеличенном количестве разрушающихся эритроцитов (рис. 3.9).

Рис. 3.9. Значения гепсидина у больных апластической анемией до и в процессе ВГКЛ.

Возможно, что повышение ГП почти в 2 раза (p<0,001) по сравнению с исходными данными в начальной фазе адаптации является препятствием для развития гемосидероза. Интересно, что в процессе высокогорной адаптации  уровень гепсидина  снижался в 1,5 раза к 20-му дню, а к  40-му дню увеличивался незначительно (75,5±3,7 пг/мл), был в 1,4 раза ниже по сравнению с исходными данными.

HIF-1б у больных АА изначально был повышен в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой (11,2±0,8 пг/мл) (p<0,001), что объясняется влиянием анемической гипоксии.  На 3-5 день высокогорной адаптации его концентрация увеличилась в 1,5 раза (16,9±0,9 пг/мл) (p<0,001). К 40-му дню пребывания больных в горах организм адаптировался к состоянию высокогорной гипоксии и уровень HIF-1б снижался, хотя и оставался повышенным в 2 раза по сравнению с контрольной группой (табл. 3.8).

Таблица 3.8 - Изменение показателей метаболизма железа и регуляторов эритропоэза у больных АА I группы под влиянием высокогорной гипоксии

Срок обследования	Нв г/л	СЖ мкмоль/л	ФС  мкг/л	Гепсидин пг/мл	HIF пг/мл	ЭПО mU/l
Контроль. гр.	126,8±3,7	11,8±1,3	105,9±5,4	68,0±9,5	4,5±1,5	12,3±8,7
Фон (г. Бишкек, 760 м)	86,0 ±8,0	39,0 ±0,9^	114,5 ±9,8	106,1 ±12,2	11,2 ±0,8^	43,6 ±8,1^
3-5 день (пер. Туя-Ашу, 3200 м)	78,7 ±6,9^	23,8 ±1,1^	65,2 ±6,9	223,4 ±19,7^*	16,9 ±0,8^	41,4 ±8,4
20 день (пер. Туя-Ашу, 3200 м)	96,2 ±8,3	21,0 ±0,6	37,0 ±3,5*^	71,5 ±1,1^	12,6 ±0,8^	33,4 ±4,0
40 день (пер. Туя-Ашу, 3200 м)	114,5 ±8,9	9,84 ±1,6*	22,0 ±3,7*^	75,5 ±3,7	9,4 ±1,1^	55,2 ±6,5^

  Примечание:  * - р < 0,001  по отношению к исходным данным.

  ^ - р < 0,001  по отношению к контролю.

        Являясь основным регулятором эритропоэтина, HIF-1б повышает синтез эритропоэтина, а ЭПО, в свою очередь, увеличивает продукцию гемоглобина. Очередность этих процессов хорошо прослеживается у больных АА в I группе: вначале к 20-му дню повышается HIF, а 40-му, когда его уровень снижается, повышается ЭПО и увеличивается количество гемоглобина, причем рост гемоглобина подтверждается клиническим улучшением состояния больных.

         Уровень ЭПО у больных АА на всем протяжении исследования оставался высоким, что объясняется анемией, присущей этим больным.  В то же время  доказано, что у больных АА сохраняется нормальной или даже повышенной способность стромальных клеток продуцировать гемопоэтические ростовые факторы (, 2009).

Рис. 3.10. Изменение показателей HIF-1б и ЭПО у больных апластической анемией до и  процессе ВГКЛ.

Поэтому  высокогорная гипоксия и снижение HIF приводят к увеличению ЭПО, который достигает максимального значения к 40-му дню (55,2±6,5 mU/l) (p<0,001) (табл. 3.9; рис. 3.10.).

Под нашим наблюдением была группа больных АА, вывезенная в горы вне состояния ремиссии и изменения в метаболизме железа под действием высокогорной гипоксии у больных этой группы носили противоположный характер. Исходный уровень Нв в этой группе был низкий (46,6±3,2 г/л). По мере пребывания в горах уровень Нв у больных этой группы постепенно нарастал, и к 40-му повысился до 73,6 г/л, что достигнуто неоднократным переливанием эритроцитарной массы.

Таблица 3.9 - Изменение показателей метаболизма железа и регуляторов эритропоэза у больных АА II группы под влиянием высокогорной гипоксии

Срок обследования	Нв г/л	СЖ мкмоль/л	ФС  мкг/л	Гепсидин пг/мл	HIF-1б  пг/мл	ЭПО mU/l
Контроль. гр.	126,8±3,7	11,8±1,3	105,9±5,4	68,0±9,5	4,5±1,5	12,3±8,7
Исходн. (г. Бишкек, 760м)	46,6 ±3,2^	48,7 ±2,0^	2346 ±271^	440,3 ±48,7^	20,4 ±2,4^	486,8 ±58,2^
3-5 день (пер. Туя-Ашу, 3200 м)	48,3 ±2,6^	40,2 ±3,7^	2731 ±319^	304,3 ±27,8^	19,7 ±2,1^	565,3 ±50,2^
20 день (пер. Туя-Ашу, 3200 м)	73,6 ±3,1	46,5 ±1,5^	3520 ±473^*	317,2 ±40,2^	4,2 ±0,6 *	475,9 ±68,5^
40 день (пер. Туя-Ашу, 3200 м)	73,6 ±3,1	34,6 ±3,1^	2064 ±453^	281,0 ±41,5^*	29,0 ±2,9^*	463,4 ±21,2^

Примечание: * - р< 0,001  по отношению к исходным данным.