Оценка влияния высокогорной гипоксии на клиническую картину, иммунологические и феррокинетические показатели крови больных с депрессиями кроветворения (стр. 5 )

ЭПО  играет важную роль в регуляции эритроидного ростка, а кофакторами эритропоэза служат ИЛ-3, ГМ-КСФ. Причем, чувствительность нормоцитов к ЭПО возрастает по мере их созревания (, , 2003; Munugalavadla V., Kapur R., 2005).

Доказательством того, что ранние факторы не утрачивают своего действия на более зрелые клетки, может выступить ГМ-КСФ, который  регулирует все этапы созревания клеток моноцитарно-макрофагального ряда и является активатором зрелых макрофагов (Maciejewski J. P. et al., 2008; Broughton SE, Dhagat U., 2012). Цитокины в процессе кроветворения взаимо - действует синергично. КСФ часто действует вместе с таким цитокинами, как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ФНО, ИФНу и др. Совместная работа ИЛ-1, ИЛ-3 и ИЛ-5 стимулирует выработку эозинофилов, а комбинированное действие ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-9 усиливает дифференцировку базофилов. Миелоидные предшественники направляются в сторону мегакариоцитарного ростка такими цитокинами как ИЛ-1/3, ИЛ-3, ИЛ-6 и ИЛ-11 (Yang M., Li К., 2002).

Указанные цитокины являются позитивными, так как имеют стимулирующее действие. Также есть негативные, которые ингибируются целым рядом интерлейкинов, таких как ФНО, ИФНу, ТФР/3 и др. и признаются негативными регуляторами гемопоэза, способными подавлять эритро-, моно-, гранулопоэз ( и соавт., 1996; Dufour С. et al., 2003). В норме дифференцировка гемопоэтических клеток обеспечивается сбалансированным комплексом как позитивных, так и негативных цитокиновых сигналов.

Хорошо известно, что один из важных механизмов воздействия цитокинов на гемопоэз является их участие в регуляции программированной клеточной гибели или апоптоза (Testa U., 2005). Апоптоз является общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеток и тканевого гомеостаза (Debatin К. М., 2003). Цитокины же считаются наиболее многочисленной группой биологически активных веществ, оказывающих влияние на процессы программированной гибели (Бойчук C. B., , 2001). Тем самым подтверждается факт, что воздействие на процессы апоптоза является одним из проявлений биологической активности цитокинов.

Таким образом, нормальный гемопоэз определяется сбалансированным комплексом как позитивных, так и негативных цитокиновых сигналов. Цитокины оказывают существенное влияние на кроветворение, регулируя процессы пролиферации, дифференцировки и клеточного апоптоза. Нарушение баланса между этими процессами приводит к наличию различных патологических состоянияй. Преобладание процессов дифференцировки, когда гемопоэтические предшественники перестают распознавать уменьшение собственного пула и продолжают делиться при недостаточном самоподдержании, может привести к аплазию костного мозга (, 2002; Dubey S., Nityanand S., 2005).

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) - полипептид, состоящий из 133 аминокислотных остатков с молекулярной массой 15-17,2 кДа, кодируемый одним геном, расположенным на 4 хромосоме (Robb R. G., 2007). Он является основным аутокринным фактором роста Т-лимфоцитов и давно известен как  Т-клеточный ростовой фактор. ИЛ-2 активирует пролиферацию и дифференциацию макрофагов и дополнитель - ных СД4+ и В клеток. Этот цитокин обладает очень высокой биологической активностью, так как имеет дисульфидную связь Cys58/Cys105  и свободную сульфгидрильную связь в положении 125 молекулы. Основными продуцентами ИЛ-2 являются СД4+Т-лимфоциты, из них 90% – Т-хелперы I класса – Thl, на долю CD8+ Т-лимфоцитов приходится около 10%. Сами активированные Т-клетки  продуцируют его, тем самым обеспечивая их клональную экспансию при ответе на антиген, что и определяет его ключевую роль в иммунных реакциях (, Тотолян A. A., 1999).

Этот цитокин активирует пролиферацию Т-клеток и естественных киллеров, дифференцировку Т-лимфоцитов и является аутокринным и паракринным его стимулятором (Ruscetti F. W., 1994). Считается, что он стимулирует продукцию самого ИЛ-2, а также ИФН-7,  ФНО и других цитокинов. Кроме того, индуцируя синтез ИФН-7 и ФНО, данный цитокин может опосредованно ингибировать рост эритроидных колоний. С этим и связано некоторое его негативное влияние на эритропоэз (Burdach S. E.G., Levitt L. J., 1997). Но, имеются данные о стимулирующем воздействии ИЛ-2 на клетки-предшественники гранулопоэза. Показано также, что ИЛ - 2 в высокой концентрации предохраняет активированные Т-клетки от апоптоза (, 2002).

Следует отметить, ИЛ-2, является важнейшим медиатором иммунитета (особенно клеточного) и оказывает преимущественно положительное влияние на гемопоэз, представляясобой фактор роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и естественных киллеров. Его способность увеличивать цитолитическую активность лимфокин-активированных киллеров, обладающих высокой противоопухолевой активностью, используется в клинической практике при лечении рака (Kaushansky K. 2006).

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является главным провоспалительным цитокином, представляет собой полипептид, состоящий из 212 аминокислотных остатков, имеет молекулярную массу 23,7 кДа (Kishimoto T., 2005;  Maeda K., Mehta H., 2010). Он является плейотропным цитокином, продуцируемым различными клетками в ответ на вирусную и бактериальную инфекции. ИЛ-6 осуществляет множественные биологические функции через взаимодействие со специфическими рецепторами на поверхности клеток, что, в свою очередь, активирует внутриклеточные сигнальные пути и ведет к генной активации, а также к пролиферации и дифференциации клеток. ИЛ-6 является одним из главных цитокинов, принимающих участие в процессе апоптоза. Считается, что этот цитокин ответственен за предотвращение апоптоза при хронических и острых лейкозах. Также имеются некоторые данные о том, что ИЛ-6 может индуцировать процессы апоптоза (, 1999), в некоторых публикациях (в том числе обзорных), освещающих исследования процессов апоптотической гибели клеток, данный цитокин не отнесен к проапоптоти - ческим факторам ( с соавт., 2001; Бойчук C. B., , 2001). Напротив, встречаются описания некоторых его продуктивных в отношении апоптоза свойств (, 2002).

В норме уровень ИЛ-6 невысок –12-17 пг/мл, но резко возрастает при воспалительных реакциях (, , 2004). Клетки-продуценты ИЛ-6 чрезвычайно многочисленны: лимфоциты, моноциты/макрофаги, фибробласты, эндотелиальные, мезангиальные, гепатоциты и многие другие, включая клетки некоторых опухолей ( 2007).

Более разнообразны и клетки-мишени ИЛ-6, поскольку рецепторы для данного цитокина обнаруживаются не только на всех типах кроветворных клеток, но и на различных соединительнотканных элементах, клетках нейро-эндокринной системы, печени, различных клеточных линий (Taga Т. et al., 1987; Kamimura D. et al., 2003).  Спектр биологического действия ИЛ-6 весьма широк и охватывает клетки иммунной системы, гемопоэтические клетки кроветворения, а также соединительной ткани, печени, мозга (Naka Т et al., 2002). В присутствии ИЛ-6 гемопоэтичес - кие предшественники становятся чувствительными к ИЛ-3 и другим ростовым факторам (Warren D., Moore M. A.S., 1988). Он вызывает дифференцировку стволовых клеток костного мозга, действуя вместе с ИЛ-3, регулируя, таким образом, ранние этапы кроветворения  (Ruscetti F. М., 1994;  Raaijmakers M. H., Scadden D. T., 2008). Данный цитокин поддерживает пролиферацию гранулоцитарно-моноцитарных предшественников как непосредственно, так и опосредованно, индуцируя образование положительных ростовых факторов, таких как ГМ-КСФ, фактор стволовой клетки  (Peters M. et al., 2001). ИЛ-6 является главным индуктором конечного этапа дифференцировки В-клеток и макрофагов (Tymen S. D., Rojas I. G., 2013).

Итак, несомненно, ИЛ-6 оказывает положительное воздействие на гемопоэз, действуя как кофактор и способствуя проявлению эффектов ИЛ-3, ГМ-КСФ, М-КСФ и других гемопоэтинов. Его стимулирующее воздействие, как на стволовую кроветворную клетку, так и практически на все ростки кроветворения является известным фактом.

Фактор некроза опухоли (ФНО). Этот цитокин получил свое название из-за способности вызывать некроз целого ряда опухолей, является одним из самых мощных и плейотропных цитокинов. Гемопоэтический эффект связан с ФНО - б, который представляет собой трехмерный полипептид с молекулярной массой 17 кДа, состоящий из 157 аминокислотных остатков (, , 1987). Он продуцируется активированными лимфоцитами, такими как, CD4+, Т-хелперы I типа (Freeman M. N., Zeiberg H. K., 2005). По данным других авторов, ФНО вырабатывается Т - лимфоцитарными клеточными линиями, макрофагами, моноцитами, а также естественными киллерами, клетками стромы, некоторыми опухолевыми клетками и многими другими типами клеток (Nedeau A. E., Bauer R. J., 2008).

  После связывания с рецепторами, ФНО подвергается эндоцитозу. Влияние ФНО на гемопоэтические и лимфоидные клетки:

● подавляет колониеобразование и пролиферацию эритроидных предшественников;

● стимулирует дифференцировку и пролиферацию миеломоноцитарных клеток;

● повышает дегрануляцию, продукцию активных радикалов кислорода, фагоцитоз и опосредованную антителами клеточную цитотоксичность нейтрофилов;

● стимулирует синтез цитокинов макрофагами (M-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-l, ИЛ-6, ИЛ-8);

● является митогенным для Т - и В-клеток;

● играет важную роль в развитии кахексии, септического шока и аутоиммунных расстройств (, 2003; Cavallo M. G. et al., 2006; Dubey S., Nityanand S., 2005).

Гемопоэтические эффекты ФНО обусловлены его способностью воздействовать на кроветворные клетки. Данный цитокин активирует синтез целого ряда цитокинов и может действовать синергически. Способность цитокинов усиливать дифференцировку не всегда носит положительный характер, а при определенных патологиях - скорее нежелателен (например, в случае апластической анемии, когда нарушается баланс между пролиферацией и дифференцировкой костномозговых предшественников с преобладанием последнего).

Следует подчеркнуть, что в подавляющем большинстве публикаций отмечается негативное влияния ФНО на гемопоэз. Установлены многочисленные факты отрицательного влияния ФНО не только на эритро-, тромбо - и гранулопоэз  (Dufour С. еt al., 2005), но и на предшественников кроветворения, включая саму стволовую клетку (Martinez-Jaramillo G. еt al., 2001). Он ингибирует рост мультипотентных предшественников и колониеобразующих клеток гранулоцитарной, моноцитарной, эритроидной природы (Fernandez L, Rodriguez S, Huang H et al., 2008), а также рост как гранулоцитарно-макрофагальных (HL-60), так и эритроидных (К-562, HEL) клеточных линий (Aggarwal  B. B., 2003; Pearl-Yafe M., Yolcu E. S. et al., 2007). Одним из механизмов ингибиторного действия ФНО на гемопоэз может служить активация программированной гибели клеток, поскольку ведущая роль данного цитокина в индукции процессов апоптоза в настоящее время считается доказанной (Pearl-Yafe M, Stein J. et al., 2007).