Оценка влияния высокогорной гипоксии на клиническую картину, иммунологические и феррокинетические показатели крови больных с депрессиями кроветворения (стр. 2 )

Впервые изучена динамика изменений показателей провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных с депрессиями кроветво - рения в процессе их горноклиматической терапии. Выявлено, что ключевым  механизмом положительного эффекта высокогорной климатотерапии у больных с нетяжелой апластической анемией и идиопатической тромбоцито - пенической пурпурой является уменьшение дисбаланса в выработке провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Установлена взаимосвязь между регуляторами эритропоэза, включая HIF-1б, показателями обмена железа и цитокинами в зависимости от тяжести анемии. Показано, что высокогорное климатолечение в сочетании с иммуносупрессивной терапией тяжелой формы апластической анемии не оказывает стимулирующего и иммуномодулирующего действия на  механизмы гемопоэза. 

Получены приоритетные данные об изменении гепсидина – ключевого регулятора обмена железа, у больных апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Практическая значимость полученных результатов

В результате комплексного  анализа  параметров цитокинов и обмена железа  модифицированы критерии отбора больных апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой для  лечения в условиях высокогорья.

Разработан алгоритм обследования больных апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой с целью определения показаний к проведению высокогорной климатотерапии, оценки эффективности лечения и возможности использования гипоксии в комплексе с иммуносупрессивной терапией. В обследовании данных групп пациентов, наряду со всесторонним клиническим обследованием, рекомендовано включение изучения параметров цитокинов и показателей феррокинетики.

Экономическая значимость полученных результатов

       

Медико-экономическая эффективность полученных результатов при внедрении в практику определяется: 1) улучшением качества жизни больных с депрессиями кроветворения и возможным восстановлением их трудоспо - собности; 2) использованием менее затратного метода лечения по сравнению с ныне существующими.

Внедрение результатов работы

Основные результаты данного исследования внедрены: в отделении лабораторной диагностики Кыргызского научного центра гематологии (КНЦГ) МЗ КР, в отделении лабораторной диагностики высокогорного стационара КНЦГ, в учебный процесс Кыргызской государственной медицинской академии им. .

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.  Клиническая картина больных с депрессиями кроветворения в условиях предгорья характеризуется проявлениями анемического и геморрагического синдромов различной степени выраженности, при этом спонтанная продукция цитокинов и показатели феррокинетики значительно превышают данные контрольной группы, представленной условно здоровыми людьми.

2.  В процессе 40-дневной высокогорной климатотерапии у пациентов с не - тяжелой апластической анемией, наряду с уменьшением проявлений анемического и геморрагического синдромов, снижаются концентрация провоспалительных цитокинов и показатели феррокинетики. В группе пациентов с тяжелой апластической анемией высокими остаются все исследуемые параметры.

3. Изменение клинической картины у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой под действием высокогорной гипоксии в течение 40 дней сопровождается снижением уровня интерлейкинов 2, 6 и фактора некроза опухоли, параллельно со снижением показателей метаболизма железа и регуляторов эритропоэза. 

Личный вклад соискателя

Автором лично проведен подбор пациентов для высокогорной климатотерапии, выполнены лабораторные исследования цитокинов, некоторых показателей метаболизма обмена железа, гипоксией индуцируемого фактора, эритропоэтина, статистическая обработка результатов,  анализ и обобщение данных.

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертации доложены на: Международной конференции молодых ученых и студентов КГМА (г. Бишкек, 2008), научно-практической конференции, посвященной 75-летию профессора (г. Бишкек, 2008), на  первом  Конгрессе  гематологов  Кыргызстана  (г. Бишкек, 2010), Международных  Евразийских  конгрессах  гематологов  (г. Анталия, Турция, 2012-2014).

Полнота отражения результатов диссертации в публикациях

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах, иллюстрирована 13 таблицами и 12 рисунками. Структура диссертации представлена введением, 3-мя главами, выводами, практическими рекомендациями и указателем литературы, включающим 206 источника, из которых 136 - иностранных авторов.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1  Депрессии кроветворения, роль цитокинов и обмена железа

  в регуляции гемопоэза

К депрессиям кроветворения относятся апластическая анемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Апластическая анемия (АА) – приобретенное заболевание, характеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозгового кроветворения с развитием аплазии костного мозга,  без признаков гемобластоза  (, 2003).  Впервые АА в качестве отдельной нозологической формы была описана Паулем Эрлихом в 1888 году.  Несмотря, на очевидные успехи в диагностике и терапии, АА и сегодня является тяжелым заболеванием с высоким процентом инвалидизации и смертности больных (, , 1987; , 2002; и др., 1999, 2003;  Valdez J. M., Scheinberg P. et al., 2011).

Этиология АА остается невыясненной до конца и в настоящее время. По данным многих авторов причина болезни  остается неизвестной у 40-80% больных (Young N. S., 2002; Keohane F. M., 2004). Факторы риска возникновения заболевания связывают с химическими веществами, такими как промышленные растворители и пестициды, лекарственные средства  (Абдулкадыров K. M.,  , 1995; Fleming L. E., Timmeny W., 1993; Dobson J. L. et al., 2005; Young N. S., 2006; Kaufman D. W., Kelly J. P., 2006), физическими агентами – высокие дозы ионизирующей радиации, которые вызывают АА практически у любого  человека (Camitta В. М. et al., 1982; Hamerschlak N., Maluf E., 2005). Иногда заболевание связывают с различными инфекциями (гепатит ассоциированная аплазия, ассоциированная с цитомегаловирусной, парвовирусной, герпетической инфекцией) и беременностью (, 1988, 2002; и соавт., 2003; Lu J., Basu A., 2004; Brodsky R. A., Jones R. J., 2005; Locasciulli A., Bacigalupo A., 2010). Формы заболевания с отсутствием видимых причин для развития депрессии кроветворения относят к идиопатической АА.

По современным представлениям, развитие аплазии костного мозга зачастую обусловлено: 1) дефектом стволовых клеток; 2) повреждением стромы костного мозга – гемопоэтического микроокружения; 3) иммуно - опосредованными механизмами; 4) наследственным генетическим дефектом. Считается, что в развитии депрессии гемопоэза при АА вероятно сочетание различных патогенетических факторов. Из названных четырех ведущую роль отводят повреждению и дисфункции стволовой клетки костного мозга, приводящих к нарушению баланса между процессами пролиферации и дифференцировки клеток всех трех ростков гемопоэза (Сох C. V. et al., 2000). Доказательством поражения полипотентной стволовой клетки (ППСК) при АА служит эффективность аллогенной трансплантации костного мозга (Hertenstein В., Ganser A., 2004; Marsh J. C., 2005). За ведущую роль в патогенезе АА  внутреннего дефекта полипотентной стволовой клетки свидетельствует также установленная связь  АА с клональными заболева - ниями такими как: миелодиспластический синдром (МДС), пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) и острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) (Barrett J. et al., 2000; Kojima S. et al., 2002; Kadia T., Ravandi F. et al., 2010; Scheinberg P., Marte M., 2010;  Feng X., Scheinberg P. et al., 2011). Отмечается, что у 25% больных ПНГ развивается АА, а у 5-10% больных АА появляется ПНГ-клон на поздних стадиях (Heuvel-Eibrink M. M. et al., 2005; Niemeyer C., Baumann I., 2011). В 4% случаев апластической анемии находят приобретенные цитогенетические изменения, что указывает на клональность гемопоэза. У больных АА с продолжительностью жизни более 2-х лет и получавших лечения антилимфоцитарным глобулином (АЛГ) развивается ОНЛЛ. При длительном периоде течения АА, приближенному к 8 годам, у 57% больных отмечается развитие ПНГ, МДС и ОМЛ (Barrett J. еt al., 2000; Maciejewski J., Afable M. G., 2011). По данным J. С. Marsh (2009), пациенты, получившие иммуносупрессивную терапию, подвергаются риску трансформации АА в ПНГ, МДС или ОМЛ, тогда, как при аллогенной трансплантации костного мозга, риск снижается до минимума (Marsh J. С., 2009; Scheinberg P.,  Cooper J. N., 2010).

Однако, несмотря на убедительность теории о первичности и главенствующей роли дефекта стволовых клеток в патогенезе АА, имеется множество фактов, которые не могут полностью доказать эту концепцию. К ним относятся:  отсутствие ожидаемых положительных результатов от ТКМ при наличии достаточных условий для приживления, кратковременные ремиссии, повторные рецидивы, необходимость проведения повторных трансплантаций с ужесточением режимов кондиционирования (de Medeiros C. R. et al., 2001; Gupta V. et al., 2006; Tichelli A., Marsh J. C., 2013).

Вторым аспектом патогенеза АА является поражение кроветворного микроокружения. При этом исследователи обратили свое внимание на  качественные и количественные изменения стромальных структур при АА. В результате были обнаружены морфологические нарушения, а именно преобладание адипозной ткани над деятельной гемопоэтической с изменением объема и числа адипоцитов (, Абдулкадыров K. M., 1985; Naveiras O., Nardi V., 2009); количественные изменения в популяции фибробластных клеток, снижение объема, занимаемого синусоидами (, 1988, 2002; Young N. S., 2000). Все обнаруженные обстоятельства не дают сделать однозначное заключение о количественной неполноценности стромы при АА.