Оценка влияния высокогорной гипоксии на клиническую картину, иммунологические и феррокинетические показатели крови больных с депрессиями кроветворения (стр. 3 )

Наличие у больных антигена HLA-DR2  предполагает  генетический дефект в развитии АА (Maciejewski J. E. еt al., 2002; Dufour C., Syahn J., Bacigalupo A.,  2005).  У большинства детей с тяжелой формой АА выявлено значительное увеличение частоты антигена HLA-DRw3 (Gidvani V., Ramkissoon S., 2007;  Sugimori C, Yamazaki H, 2007; Kim S. Y., LeebJ. W et al., 2010).

В настоящее время внимание многих исследователей обращено на изучение иммунологических механизмов развития АА. Стало известно, что цитокины синтезируют большинство гемопоэтических факторов, оказывающих на гемопоэз регуляторное влияние (Young N. S., Calado R. T, 2006; Solomou E. E., Rezvani K, 2007). В связи с этим исследование уровня цитокинов при АА получило широкое распространение среди ученых. В первую очередь, стали исследовать гемопоэтино-ростовые и колоние - стимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ, ЭПО и др.), поскольку они осуществляют нормальный гемопоэз, и недостаток ростовых факторов на ранних этапах кроветворения приводит к преждевременной гибели кроветворных клеток (Debatin К. М., 2003; Chezzi Р., Brines М., 2004). В 80- 90-е годы прошлого столетия предпринимались попытки лечения АА даже рекомбинантными препаратами Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ, ЭПО (Gluckman E., Rokicka-Milewska R., 2002; Teramura M., Kimura A., 2007). Действие ростовых факторов на гранулоцитопоэз оказалось временным, а на тромбо - и эритропоэз они вообще никакого влияния не оказывали. Несмотря на отсутствие положительных результатов, данный вид терапии необоснованно используется до сих пор (Socie G., Mary J. Y., 2007; Marsh J., Ball S. E. et al., 2009). В качестве другой причины, приводящей к аплазии, рассматривается высокий уровень ингибиторных цитокинов – ФНО-б, интерферон  - 7 (ИФН-7), трансформирующий фактор роста (ТФР). У больных АА в сыворотке крови имеется не просто увеличенная, а сверхвысокая концентрация  ФНО-б (Rozanova О. et al., 1994). В данной работе показано, что высокий уровень данного цитокина в сыворотке крови и супернатантных клетках костного мозга больных АА является следствием сверхпродукции ФНО-б клетками иммунной системы организма, т. е. мононуклеарами периферической крови и костного мозга  (, 2006; Bubnova L., Rozanova О., 1996).

За последние годы зарубежными авторами были выявлены данные о влиянии цитокинов на кроветворные клетки, механизмы их активации на уровне  отдельных цитокинов у различных групп больных АА (Piaggio G. et al., 1998;  Hancock W. et al., 2000; Sloand E. et al., 2002;  Dufour С. et al., 2003; Young N. S., Bacigalupo A, 2010). При этом результаты являются противоречивыми. По мнению одних авторов касательно ингибиторных цитокинов отмечаются повышение уровня ИФН-у и ФНО-а при АА (Martinez-Jaramillo G. et al., 2001;  Dubey S. et al., 2005), другие, напротив, находят сниженной продукцию ФНО-а и трансформирующего фактора роста-3 (ТФР-3) (de Latour R. P., Visconte V. et al., 2010). К цитокинам, стимулирующим тромбопоэз, относят интерферон-гамма (ИФН-у) в синергизме с ИЛ-3, хотя существует мнение об их негативных влияниях на гемопоэтические функции (Tsuji-Takayama К. et al., 1996).

Несмотря на влияние цитокинов в регуляции гемопоэза, до настоящего времени отсуствует комплексная оценка степени нарушения цитокинового статуса больных АА. Кроме того, в литературе практически отсутствует информация о влиянии высокогорной гипоксии на спонтанную продукцию цитокинов у больных с депрессиями кроветворения. Поэтому, определение роли иммунной системы в формировании депрессии кроветворения при АА является весьма актуальным направлением фундаментальных исследований в гематологии, с изучением механизмов иммуносупрессии гемопоэза данной патологии. Это поможет в оптимизации применяемого комплекса терапевтических мероприятий и разработке современных, альтернативных, патогенетически обоснованных методов лечения.

В настоящее время приобретенная АА классифицируется на тяжелую (ТАА) и нетяжелую (НАА) форму (Camitta B. M. et al., 1982). Для выявления ТАА применяются специальные критерии  – гематологические  показатели, учитываемые только на момент постановки диагноза. Они являются основой международной  классификации АА (табл. 1.1).

Таблица 1.1 – Международные критерии оценки тяжести апластической анемии (Camitta B. et al., 1982)

Формы заболевания	Периферическая кровь	Костный мозг
Нетяжелая апластическая анемия	Гранулоциты 2,5 х109/л Тромбоциты 100,0 х109/л Ретикулоциты  2% (после коррекции).	Различной степени уменьшение клеточности костного мозга
Тяжелая апластическая анемия	Гранулоциты 0,5 х109/л Тромбоциты 20,0 х109/л Ретикулоциты  0,5% (после коррекции).	Значительная гипоклеточность костного мозга  с более, чем 65% негемопоэтических клеток
Сверхтяжелая апластическая анемия	Гранулоциты 0,2 х109/л Тромбоциты < 20,0 х109/л Ретикулоциты< 0,5% (после коррекции).	Полная аплазия костного мозга

Клиническая картина АА представлена тремя основными синдромами. Анемический синдром характеризуется различной степенью общей слабости, быстрой утомляемостью, одышкой и сердцебиением при малейшей физической нагрузке, шумом в ушах и головокружениями. Эти проявления доказывают тяжесть анемии (, 1988, 2002; , 2005;  Кim S. Y., Lee Y. G., 2010). Геморрагический синдром проявляется  локальными кровотечениями из десен, носа, а у женщин обильными, продол - жительными менструациями, а также маточными кровотечениями. На коже появляются  мелкоточечные высыпания, синяки различных размеров, спон - танно возникающие даже после незначительных ушибов. При критической тромбоцитопении могут встречаться профузные кровотечения из желудка, кишечника, кровоизлияния в склеру и головной мозг, нередко являющиеся причинами летальных исходов (Kim S. Y., Lee J. W, 2010). Лейкопении с  агранулоцитозом могут быть причиной присоединения вторичной инфекции. Наиболее часто возникают инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мочевыделитель - ной системы. При ТАА развиваются парапроктиты, гнойно-некротические изменения в промежности и сепсис (, , 2007; , , и др., 2007).

В течение многих лет ведутся активные поиски различных методов эффективного лечения АА, но, несмотря на это, летальность от этого заболевания  остается на высоком уровне. Многочисленные трансфузии эритро - и тромбоцитарной массы приводят к аллосенсибилизации организма, что значительно затрудняет дальнейшую заместительную терапию, в связи с чем увеличивается риск гибели от анемического и геморрагического синдромов (Михайлова  Е. А. с соавт., 2008; с соавт., 2010; Brodsky R. A., Jones R. J., 2005).

Широкое применение спленэктомии (СЭ) позволило несколько улучшить прогноз заболевания для больных с нетяжелой АА (НАА), хотя зарубежные исследователи это исключают. При ТАА она оказалась малоэффективной ( с соавт., 2006).

Необходимо отметить успехи, достигнутые в терапии больных за последние годы, связанные с практическим применением иммуносупрес - сивной терапии (ИСТ) и метода трансплантации костного мозга  (ТКМ) (Marsh J. C., 2007; Scheinberg P.,Young N. S., 2012). Аллогенная ТКМ при АА значительно повысила эффективность терапии больных АА (Gupta V., Eapen M., 2010; Kim H. et al., 2011). Но следует отметить, что существенным недостатком обоих методов является ограниченная возможность их применения из-за большой дороговизны  и сложности подбора донора для ТКМ.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – является  патологией системы крови, которая проявляется иммуноопосредованной тромбоцитопенией, обусловленной укорочением продолжительности жизни тромбоцитов и снижением их количества (,1988; , 2002; Medeiros D., Buchanan G., 2000; Hemker Н. С. et al., 2005; Bizzoni L., Mazzucconi M. G., Gentile M. еt al., 2006). ИТП может сопровождаться тром-боцитопенией, мегакариоцитозом в костном мозге, относительным укорочением жизненного цикла тромбоцитов  и отсутствием спленомегалии. Патогенез ИТП сложен и окончательно не расшифрован. В настоящее время доказано, что у 50-60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны с антителами - иммуноглобулинами класса G (IgG), которые идентифицируют один из многих гликопротеинов (GP) поверхности мембраны тромбоцитов, включая GPIIb-IIIa, GPIb-IX и GPIa-IIa ( с соавт., 1999; , 2011;  McMillan R., 2000; Cines D., Blanchette V., 2002).

Тромбоциты,  связанные с антителами, опознаются Fcг рецепторами тканевых макрофагов и фагоцитируются. До сих пор не выяснены основные причины, приводящие к продукции аутоантител. Клетки, реагирующие на тромбоцитарные аутоантитела, т. е. Т - и В-лимфоциты, могут быть обнару - жены в периферической крови и селезенке пациентов с ИТП (Bussel J. B., Kuter D. J., George J. N., 2006; Cooper N, Bussel J., 2006). Также была продемонстрирована продукция аутоантител клетками костного мозга. Очевидны нарушения продукции цитокинов совместно с активацией Th0 / Th1 клеток (возрастание ИЛ-2 и ИНФ г, снижение вплоть до отсутствия ИЛ-10) и подавлением Th3 ответа (Cernsheimer T., 2008; Kuwana M., Ikeda Y., 2005).

Нормальные показатели тромбопоэтина указывает на нормальное либо повышенное количества мегакариоцитов (Kaushansky K., 2009). При изучении жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще выявлена нормальная или редуцированная продукция тромбоцитов, чем повышенная, как ожидалось на начальных этапах исследования (George J. N., 2000;  Neylon A. J., Howard M. R. et al., 2003). Это служит фактом наличия угнетения  мегакариоцитарного ростка кроветворения и повышения деструкции тромбоцитов  (, 2002;  McMillan R., Wang L. et al., 2004). У ряда больных с ИТП отсутствуют определяемые антиген - специфичные ауто - антитела на тромбоцитах, что может означать присутствие антител к другим поверхностным мембранным антигенам тромбоцитов. Это возможно связано с ограниченной чувствительностью методов определения, или наличием других механизмов. По данным современных исследователей можно сказать, что индуцированный Т-лимфоцитами лизис может способствовать деструкции тромбоцитов (Olsson B., Andersson P., Jernas M. et al., 2003; Tarantino M. D., Stephens D. M., 2006).