Оценка влияния высокогорной гипоксии на клиническую картину, иммунологические и феррокинетические показатели крови больных с депрессиями кроветворения (стр. 7 )

Гипоксией индуцируемый фактор (HIF-1б) имеет большое значение для иммунологических реакций и является ключевым физиологическим регулятором гомеостаза, васкуляризации и анаэробного метаболизма (Krick S., Eul B. G. et al., 2005). Он представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции, состоящий из HIF-1б и HIF-1в субъединиц. В HIF-1б и HIF-1в основные белки состоят из структур спираль-петля-спираль, которые связывают ДНК и вызывают субъединицы димеризации  (Chapman-Smith A., Lutwyche J. К. et al., 2004, Yang J., Zhang L., 2005).

HIF-1б является основным регулятором гомеостаза кислорода в клетках. Одна из важных функций HIF-1 заключается в стимулировании ангиогенеза.  HIF-1 направляет миграцию зрелых эндотелиальных клеток к гипоксической среде (Genbacev O., Zhou Y., 1997; Yang J, Zhang L, 2005). Это делается с помощью сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). В исследованиях, проведенных в последние время, доказано, что гипоксия предотвращает размножение стволовых клеток, несмотря на присутствие фактора роста.  HIF-1б оказалась важным и универсальным факторам реакции стволовых клеток на гипоксию. Уникальным тканевым микроокружением, которое регулирует самообновление и дифференцировку стволовой клетки является ее ниша. Гипоксия – необходимый атрибут ниши костного мозга, что свидетельствует о фундаментальной роли гипоксии в рециркуляции и других механизмах функционирования стволовых клеток (Eliasson P., 2010). Показано, что периодическая гипоксия при определенной продолжительности и  интенсивности является более мощным триггером активации транскрипции, нежели постоянная гипоксия (, 2009). HIF-1 может также регулировать анаэробный метаболизм. Когда кислород доступен, большинство клеток производят АТФ в результате окислительного фосфорилирования. Из-за его роли в гипоксии, HIF-1 играет важную роль в пролиферации опухоли. По мере развития опухоли растет и гипоксическая среда, которая создается из-за экстремальных энергетических потребностей многочисленных, быстро делящихся клеток. Усиленный ангиогенез в раковых клетках, возможно, вызван именно такими клеточными массами для удовлетворения потребностей в повышении кислорода, энергии и донорской крови (Vaupel P. 2004). Множество исследований в настоящее время проводится по  изучению роли HIF-1 при гипоксии-индуцированном апоптозе в различных типах клеток. Например, есть сообщения, что избыточная экспрессия HIF-1 в альвеолярных эпителиальных клетках приводит к увеличению апоптоза (Krick S. et al., 2005). Хотя точные пути и механизмы, участвующие в этом процессе остаются неясными, данные свидетельствуют о том, что в условиях гипоксии супрессор опухолей р53 активируется. Через взаимодействие с белком HIF-1, p53 стабилизируется и начинает активировать гены, такие как р21, который, в свою очередь, вызывает гибель клеток. В дополнение к другим его ролям в адаптации к гипоксии, HIF-1, как было показано, играет роль в воспалении. Избыточная экспрессия HIF-1 в естественных условиях приводит к увеличению локализованного воспаления, в то время как потеря гена HIF-1 способствует снижению миелоидных клеток к агрегации, миграции, а также содействовию бактерицидных ответов. Кроме того, HIF-1б играет важную роль в дифференцировке миелоидных клеток в моноцитах и макрофагах.

Обратная ситуация возникает при анемиях и гипоксии (Hartmann G., Tchor M., Fischer R. еt al., 2000). Так, при анемии и связанной с ней гипоксии отмечается уменьшение экспрессии гена гепсидина, что ведет к увеличению захвата железа, как из макрофагов, так и из кишечника. Включение HIF-1а в метаболизм железа происходит через экспрессию гена эритропоэтина во время кислородного голодания. Параллельно происходит повышение эритропоэтина и эритропоэтической активности. Это ведет к быстрой мобилизации железа из ретикулоэндотелиальных клеток и использованию его для синтеза гемоглобина  (Donghoon Y., Pastore Y. D., 2006). На основании проведенных работ Е. Nemeth et al. (2009) предложили схему взаимосвязи между различными компонентами, влияющими на метаболизм железа. Согласно их предположению, стимулированный ИЛ-1, синтезируя лактоферрин связывает железо, больше чем трансферрин, и железо, связанное с лактоферрином, забирается макрофагами и хранится в виде ферритина, тем самым затрудняя соединение железа с эритроидными клетками. Затем повышается уровень ИЛ-6, который влияет на экспрессию гепсидина, что приводит к уменьшению абсорбции железа в  кишечнике и увеличению секвестрации железа в макрофагах. Этот процесс вызывает дефицит железа, что приводит к уменьшению пролиферации микроорганизмов. Но, с другой стороны, дефицит железа приводит к повреждению иммунной защиты, изменяя и повреждая функциональную активность лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов. А избыток железа, как установлено, также отрицательно воздействует на эти клетки. Учитывая взаимодействия между интерлейкинами и гепсидином,  видимо, можно предполагать следующую схему: ИЛ-6, как основной провоспалительный агент,  резко увеличивается при воспалении, что приводит к индукции гепсидина гепатоцитами, а гепсидин блокирует выход железа из макрофагов и абсорбцию в кишечнике, что приводит к анемии (Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al., 2004).

Таким образом,  работы по исследованию феррокинетики, проведенные в условиях гипоксической гипоксии, не многочисленны. (2004) изучен обмен железа у женщин фертильного возраста, живущих в горных условиях. Анализируя полученные ею результаты, можно определенно утверждать, что в условиях гипоксической гипоксии в организме происходят приспособительные реакции, которые дают ему возможность увеличивать синтез Hb. Это наблюдение было положено в основу использования климатической гипоксической гипоксии  при лечении гематологических заболеваний, связанных с депрессиями кроветворения. Основываясь на большом положительном опыте лечения больных АА и ИТП горным климатом, мы постарались более детально исследовать регуляторные механизмы гемопоэза и систематизировать отбор больных к подъему на экстремальную высоту. 

1.2 Современный взгляд на высокогорную климатотерапию больных апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой

  В конце ХХ столетия большое внимание уделялось изучению физиологических и патологических изменений организма как при кратковременной адаптации к условиям высокогорья, так и у постоянных жителей различных высот. По оценкам, проведенным в 1984-1986 гг., количество коренных жителей высокогорья (2440 м и более над уровнем моря) во всем мире составляло 38 миллионов, а число людей, поднимающихся в  горы на временное пребывание,  превышало 36 миллионов (Hultgren N. H., 1997; Мoore L. G., 1988). Согласно  данным ВОЗ 1996 г.,  больше 140 миллионов людей проживают на высотах 2500 м и более над уровнем моря и около 40 миллионов человек ежегодно поднимаются на такие высоты. Этот демографический  взрыв обусловлен, во первых, высоким естественным приростом высокогорных популяций, во вторых, миграцией в высокогорье значительных масс населения в связи с ростом промышленности в горах (полезные ископаемые, строительства дорог, гидроэнергетика, экстремальные виды спорта и туризм).  Статисты отмечают, что только в США  ежегодно более 30 миллионов человек подвергаются риску заболевания высокогорными болезнями (Hackett P. H., Roach R. C., 2001), а по данным M. P. Ward et al. (2000) количество таковых во всем мире превышает 180 миллионов.

Вопросы адаптации к высокогорью представляют весьма актуальный аспект исследований, особенно для нашей республики, так как почти 90% ее территории занимают горы, причем более 50% расположены на высотах, превышающих 3000 м над уровнем моря. Проблемами высокогорья занимался целый ряд ученых нашей страны, которые показали, что в условиях среднегорья реактивность системы крови сравнительно меньше, чем на высокогорье. По их предположениям, это связано с  климатогеографическими условиями горных провинций. Так, по мнению (1978), в условиях среднегорья повышение уровня гемоглобина  является адаптивной реакцией организма, при этом возрастает дыхательная поверхность крови посредством  насыщения эритроцитов гемоглобином. А в условиях высокогорья увеличивается количество эритроцитов и тем самым компенсируется недостаток кислорода в организме. Прирост показателей красной крови отмечается в период острой адаптации на высоте 2500 м, а при подъеме на высоту 4500 м к концу второй недели адаптации возрастает количество гемоглобина, эритроцитов и особенно ретикулоцитов. Максимальное увеличение числа эритроцитов обнаружено на 7-8 неделе пребывания в горах. (1977), (1988) проводили работы по изучению  динамики показателей периферической крови на высоте 3200 м над уровнем моря. По их данным, кратковременная высокогорная адаптация вызывает ряд приспособительных реакций со стороны периферической крови у здоровых людей. Они утверждают, что в горах наступает истинное усиление эритропоэза и омоложение красной крови  после первоначального перераспределительного эритроцитоза. В начальной фазе адаптации к высокогорью идет «борьба за кислород» (, 1960). А к 40-му дню пребывания в горах происходит мобилизация других долгосрочных механизмов адаптации (повышение васкуляризации тканей, усиление активности дыхательных ферментов в них, активизация эритроидного ростка костного мозга и т. д.). Эти сдвиги рассматриваются, как важнейшее звено интегрального процесса адаптации к высокогорью. Они  являются физиологической основой лечебного использования горного климата для стимуляции эритропоэза  (, , 1979; , 1981, 1993; , , 1999; , 1988; 2002).

(1988; 2002) были изучены закономерности изменения кроветворения у здоровых людей и даны рекомендации по использованию условий высокогорья для коррекции гемопоэза у больных с цитопеническими состояниями и железодефицитной анемией. Впервые, анализируя клиническое течение болезни и функциональные сдвиги в условиях высокогорья,  (1988)  условно  разделил фазы адаптации на экстренные и долговременные реакции. По его данным, влияние высокогорного климата у больных с апластической анемией проявляется  в ретикулоцитозе, появлении новой субпопуляции молодых сверхстойких эритроцитов, богатых фетальным гемоглобином, усилении процессов дифференцировки и пролиферации эритроидных клеток костного мозга и увеличении клеточности костного мозга, а также в нарастании количества Т-активных и уменьшении числа Т-супрессорных лимфоцитов. А у больных с тромбоцитопенической пурпурой отмечается увеличение количества тромбоцитов с одновременным уменьшениям геморрагического синдрома  (, 1988). В последующие годы под руководством профессора выполнен целый ряд научных исследований по изучению механизмов влияния условий высокогорья на гемостаз больных с депрессиями кроветворения.