Оценка влияния высокогорной гипоксии на клиническую картину, иммунологические и феррокинетические показатели крови больных с депрессиями кроветворения (стр. 4 )

На рис. 1.1. схематически изображен процесс развития ИТП. Гликопротеин IIb-IIIa узнается аутоантителом, в то время как антитела, опознающие комплекс гликопротеина Ib-IX, на этой стадии еще не генерируются (фаза 1). Тромбоциты, покрытые антителами, связываются с антиген-презентирую - щими клетками (макрофагами или дендритными клетками) через Fcг рецепторы, а затем интернализуются и деградируют (2). Антиген – презенти - рующие клетки не только деградируют гликопротеин IIb-IIIa, усиливая начальный иммунный ответ, но также могут генерировать криптические эпиптопы из других тромбоцитарных гликопротеинов (3). Активированные антиген-презентирующие клетки (4) экпрессируют эти новые пептиды на поверхности клеток с помощью механизмов костимуляции, в частности путем взаимодействия между CD154 и CD40 и соответствующих цитокинов, которые способствуют пролиферации инициирующих клонов CD4-позитивных Т-клеток (клон 1) и клонов с допольнительными спецификациями (клон 2) (5). Иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток, опознающие дополнительные антигены тромбоцитов (клон 2), также индуцируются к пролиферации и синтезу анти-гликопротеин Ib-IX антител в дополнение к усилению продукции анти-гликопротеин IIb-IIIa антител клоном 1 В-клеток (6).

Рис. 1.1. Патогенез идиопатической тромбоцитопенической пурпуры

(по Cines D., Blanchette V., 2002).

Доказательство наличия аутоантител против гликопротеидов оболочки тромбоцитов приведено в работе R. McMillan, 2000. Взрослые больные ИТП часто имеют повышенное количество HLA-DR+T клеток, повышенную концентрацию интерлейкина - 2 рецепторов и профиль цитокинов, предполагающий активацию Т-хелперов, в частности, ИЛ-2, индуцирующего активацию нормальных тромбоцитов (Feng X., Scheinberg P еt al., 2012).

По имеющимся данным, распространенность ИТП среди взрослых и детей колеблется от 1 до 13% на 100 000 человек. Наиболее часто ИТП развивается у женщин во второй и третьей декадах жизни (, 2000; Кудинова, Н. А., 2004; , , 2009), хотя встречается у лиц обоих полов в любом возрасте ( 2001; Imbach P., Kuhne T., Muller D., 2006).

  Путем исключения заболеваний, сопровождающихся тромбоцито - пенией, выставляется диагноз первичной ИТП. При тщательном сборе анамнеза необходимо исключить наследственную тромбоцитопению, посттрансфузионную пурпуру, или нарушения, сопровождающие вторичную тромбоцито - пению в т. ч. прием препаратов, которые могли бы вызвать снижение тромбоцитов (Drachman J. G., 2004). При физикальном обследовании можно увидеть признаки кровоточивости. Показатели периферической крови, за исключением уровня тромбоцитов, должны быть в пределах нормы, исключая случаи с выраженной кровоточивостью или иммунным гемолизом. Для постановки диагноза не является обязательным исследование костного мозга, так как имеются типичные проявления заболевания, при этом данное исследование рекомендуется для выявления  других гематологических нарушений у пациента, особенно, в возрастной группе старше 60 лет (, 1981; Devaliaf V., Tudor G., 2004; Wang T., 2006). В результате проведения стернальной пункции, в миелограмме при световой микроскопии наблюдается нормальное или повышенное количество мегакариоцитов без признаков дисплазии. Для диагностики ИТП дополнительные методы не требуются  (, 2005; Stasi R., Rodeghiero F., Gernsheiner T. еt al., 2009). Ответ на терапию является дополнительным критерием диагностики. Примерно в 1% случаев пациенты с ИТП заболевают  сопутствующей гемолитической анемией (синдром Эванса-Фишера), либо иммунной нейтропенией в еще более редких случаях. Возникновение сопутствующих заболеваний у больных снижают вероятность благополучного исхода заболевания. Различны мнения авторов в отношении необходимости и полезности определения количества антитромбоцитарных антител. Антигенспецифичные методы, которые используются для обнаружения антитромбоцитарных антител, характеризуются довольно высокой чувствительностью (49-66%), специфичностью (78-92%) и диагностической ценностью (80-83%) (, , и др., 2002; и др., 2012). Положительный антиген-специфичный анализ в полной мере п        одтверждает аутоиммунность  тромбоцитопении, при отрицательном результате анализа не может служить его опровержением (, , 2006; McMillan R., Wang L., Tani P., 2004).

Клинические проявления и течение болезни у детей и взрослых различаются. При этом у детей наблюдается острое течение заболевания с тенденцией к самопроизвольному спонтанному разрешению. Для взрослых же характерно хроническое течение ИТП с постепенным началом. 

Клиническая картина при ИТП проявляется кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках. В течение нескольких дней у пациентов развивается петехиальная сыпь или пурпура, что сопровождается понижением количества тромбоцитов до 20,0Ч109/л и 10,0Ч109/л. Геморрагическая сыпь чаще всего наблюдаются на передней поверхности нижних конечностей и туловища, а спонтанные и постинъекционные синяки возникают в местах наложения жгута и локтевого сгиба. Также отмечаются носовые, десневые и желудочно-кишечные кровотечения, а у женщин еще и обильные менструации и маточные кровотечения (Cines D. B., Bussel J. B., 2005). Спонтанные интракраниальные геморрагии или другие внутренние кровотечения в отсутствие глубокой тромбоцитопении (<5,0Ч109/л) случаются редко. Клинически геморрагический синдром носит петехиально-пятнистый характер и возникает из-за повышенной ломкости капилляров, а также в результате выхода эритроцитов из сосудистого русла через мелкие сосуды.  При снижении числа тромбоцитов до 30,0Ч109/л–50,0Ч109/л может наблюдаться легкая кровоточивость; при уровне тромбоцитов свыше 50,0Ч109/л обычно геморрагии не выявляются. В некоторых случаях симптомы кровоточивости не соответствуют количеству тромбоцитов в крови, т. к. при этом может нарушиться и  качества тромбоцитов (Cooper N., Woloski B. R., Fodero E. M. et al., 2002). Несмотря на одинаковое число тромбоцитов у пожилых больных геморрагические осложнения встречаются чаще, чем у молодых. По некоторым данным, от таких осложнений летальный исход может наступить у около 5% больных с ИТП (George J. N., Woolf S. H. еt al., 1996), хотя видимо такие данные были получены до внедрения современных методов неотложной терапии.

Основные методы лечения ИТП – назначение глюкокортикоидов, в/венное введение человеческого иммуноглобулина и моноклонального анти-Rh0 (D)-иммуноглобулина G, спленэктомия ( и соавт., 1983; , 1990; , 2002;  Cines D. B., Bussel J. B., 2006; Aster R., 2012). Прямых доказательств снижения частоты кровотечений или смертности при ИТП с применением данных методов лечения не имеется. В большинстве исследований оценка эффективности применяемой схемы лечения производится по косвенному критерию – увеличению или нормализации числа тромбоцитов ( с соавт., 1989; Cuker A. C., Cines D. B., 2010). Следует отметить, что каждый из перечисленных методов терапии ИТП в отдельности дает определенный, но временный эффект.

Цитокины - это продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, осуществляющие коротко - дистантную регуляцию межклеточных и межсис - темных взаимодействий. Цитокины определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибицию их роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз клеток (, 2002; , 2002). Эта способность регулировать перечисленные функции определена тем, что после взаимодействия цитокинов с рецепторами, имеющимися на поверхности клеток, сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции передается в ядро, где происходит активация  соответствующих генов. Белки-продукты активированных цитокинами генов, экспрессируются клетками и регулируют на перечисленные выше процессы ( 2000; , , 2004).

Цитокины можно условно подразделить на 4 следующие группы:

Гемопоэтические факторы – колониестимулирующий фактор  гранулоцитов (КСФ-Г), колониестимулирующий фактор макрофагов (КСФ-M), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и моноцитов (КСФ-ГM), ИЛ-3, ИЛ-7, эритропоэтин – стимуляторы роста и созревания незрелых кроветворных клеток. Регуляторы естественного иммунитета – интерферон α и β, ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО, хемокины, ИЛ-8, MCP-1 и др.  Основным для них является участие в неспецифической защите организма от бактериальных и вирусных инфекций. Их главными мишенями являются клетки – фагоциты: макрофаги и гранулоциты. Цитокины,  регулирующие специфические иммунные реакции – ИЛ-2 и ИЛ-4, трансформирующий фактор роста (TФР - β) и др.  Эти белки участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов. Цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа – интерферон-γ, лимфотоксин, ИЛ-5, ИЛ-10 и др. Основной их функцией является активация неспецифических эффекторных клеток: цитотоксических макрофагов и естественных киллеров (, Симбирцев 2008; Robb L., 2007).

Недавно стало известно, что фактор стволовых клеток (ФСК) является цитокином, поддерживающим пролиферацию стволовых клеток. К этой группе  интерлейкинов относятся  ИЛ-1/5, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11. ФСК был ранее известен под названием steel factor, но структура этой молекулы до недавнего времени не была определена (, , 1998; Slack J. M., 2000). ФСК стимулирует пролиферацию и дифференцировку стволовой кроветворной клетки (СКК) в различные гемопоэтические ростки (Cheng C. Z., Harvey F. L., 2008).  Пролиферация стволовых клеток поддерживается  цитокинами, которые  воздействуют на клетки микроокружения, стимулируя их к синтезу ФСК, а также экспрессируют рецептор для ФСК под названием c-kit на поверхности стволовых клеток. Взаимодействия ФСК и с-kit влияют на чувствительность стволовой клетки к действию других цитокинов. Активированные под влиянием цитокинов стволовые кроветворные клетки способны дифферен - цироваться в одном из трех главных направлений гемопоэза: Т и В-лимфо-цитарном, миелоидном. Каждый тип дифференцировки контролируется несколькими основными цитокинами, остальные выступают в качестве кофакторов. По данным с соавторами (2008) изменение доминирующих факторов, определяющих дифференцировку, происходит по мере созревания. Дифференцировка же более поздних этапов, в том числе в тимусе, обеспечивается целым рядом цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10 и др. Но основным фактором роста для Т-лимфоцитов считается ИЛ-2, а для В-лимфоцитов – ИЛ-4 ( с соавт., 2008; , 2013).