Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы (стр. 12 )

Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости показал более высокую эффективность проводимой послеоперационной лучевой терапии 98,7%, тогда как в группе контроля 93,0% (p˂0,05).

Изучение  10-летней безрецидивной выживаемости так же подтвердило высокую эффективность проведения послеоперационной лучевой терапии у больных минимальным РМЖ после органосохраняющих операций 97,7% против 88,7%, соответственно (p˂0,05).

Нами проведена оценка 5-летней безрецидивной выживаемости у пациенток минимальным РМЖ T1a-bN0M0, подвергавшихся адъювантной химиотерапии в зависимости от биологического подтипа опухоли. Все пациентки, включенные в исследование были распределены в группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Число пациенток Лиминальный-А РМЖ (ER(+) PR(+) Her2(-), G1-2) - 72, Люминальный-В HER2-негативный (ER(+) PR(+) Her2(-), G - 3) - 26, Люминальным-В HER2-положительный (ER(+) PR(+)Her2(+))– 14, HER2-сверхэкспрессирующий РМЖ (нелюминальный-В) (ER(-)PR(-) Her2(+))-11, трижды-негативный РМЖ (ER(-)PR(-)Her2(-))–20. Химиотерапия назначалась по схемам: FAC, CMF, AC.

При анализе результатов 5-летней безрецидивной выживаемости у больных минимальным РМЖ было обнаружено, что без адъювантной химиотерапии прогноз при люминальном-А биологическом подтипе рака лучше, чем при базальноподобном подтипе: 94,9% против 57,1% (p˂0,05).

При анализе показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных люминальным-А РМЖ, получивших и не получивших адъювантную химиотерапию (CMF, FAC, АС) достоверных отличий не выявлено (97,0% против 94,9%) (p>0,05). Назначение химиотерапии у больных люминальным-А подтипом РМЖ не улучшает отдаленных результатов лечения.

Выявлены существенные различия в показателях прогноза при РМЖ в зависимости от биологического подтипа. 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток, не получавших адъювантную  химиотерапию была ниже при люминально-В HER2-положительном, базальноподобном  и HER2-сверхэкспрессирующем подтипах РМЖ: 50,0%, 57,1% и 33,3% соответственно (p˂0,01 при использовании критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето).

Еще одним методом системного лечения минимального РМЖ (р)T1a-bN0M0 с положительным статусом стероидных гормонов ER(+) PR(+) является гормонотерапия. Все, включенные в исследование пациентки были разделены на группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ: Люминальный-А – 72 больных, Люминальный-В (HER2-отрицательный) - 26 пациенток Люминальный-В (HER2-положительный)- 14, которым назначалась адъювантная гормонотерапия (тамоксифеном и/или ингибиторами ароматазы). Пациентам с гиперэкспрессией Her2 таргетная терапия не проводилась.

Показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ (р)Т1a-bN0M0 с использованием адъювантной гормонотерапии достоверно выше у пациентов с люминальным-А биологическим подтипом РМЖ. При этом выявлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость практически одинакова в группах больных, имеющих люминальный-А и люминальный-В HER2-негативный биологические подтипы опухолевой ткани: 95,8% по сравнению с 92,3% (p˃0,05). При люминальном-В HER2-положительном подтипе выживаемость оказалась существенно ниже и составила 71,4% (p˂0,01 при использовании критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето).

Следовательно, даже при минимальном РМЖ гиперэкспрессия Her2  является неблагоприятным фактором прогноза, требует дальнейшего изучения для оптимизации тактики лечения у этой когорты пациентов.

Таким образом, Люминальный-А биологический подтип минимального  РМЖ имеет относительно благоприятное течение.

Объем хирургического лечения при минимальном РМЖ влияет, прежде всего, на показатели безрецидивной выживаемости и почти не сказывается на общей выживаемости.

Адъювантное системное лечение при минимальном РМЖ (р)T1a-bN0M0 увеличивает показатели 5-летней и 10-летней безрецидивной выживаемости особенно при HER2 позитивном и базальноподобном подтипах РМЖ.

Выводы.

Наиболее высокая диагностическая точность при выявлении минимального РМЖ у женщин 45 лет и моложе отмечается при использовании ультразвукового исследования молочных желез: чувствительность – 88%, специфичность – 80%. При выполнении маммографии эти показатели равнялись 71% и 76% (p˂0,05). В более старших возрастных группах (˃45 лет) достоверных отличий нет. Наиболее низкие показатели чувствительности и специфичности (безотносительно возраста) наблюдались при использовании физикального (пальпация) метода: чувствительность 35% - 42%, специфичность 36% - 67%, соответственно. Объем хирургического вмешательства (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция + послеоперационная лучевая терапия) существенно не сказывается на отдаленных результатах лечения (показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 97,4% и 91,3% (р˃0,05)). Если по каким то причинам после органосохраняющих операций лучевая терапия не проводилась, отмечено нарастание риска местного рецидива заболевания на 9,9% (р˂0,05). У больных минимальным РМЖ, подвергавшихся органосохраняющим операциям при наличии неблагоприятных факторов (высокая степень злокачественности, внутрипротоковый компонент) проведение послеоперационной лучевой терапии снизило частоту местных рецидивов с 9,9% до 5,1%(р˂0,05). Выявлено, что минимальный РМЖ средней и высокой степени злокачественности имеет более агрессивное течение. Частота местных рецидивов  и отдаленных метастазов достигает 10,9%, против 5,3% при низкой степени злокачественности (р˂0,05). Больные минимальным раком молочной железы в целом характеризуются хорошим прогнозом: более 90% их переживают 5 лет после окончания первичного лечения и свыше 85% - 10 лет. Однако, среди этих опухолей встречаются агрессивные подтипы заболевания: HER2-позитивный (не люминальный) – 5-летняя безрецидивная выживаемость – 68,0%; трижды-негативный рак – 5летняя безрецидивная выживаемость – 57,1%. Применение адъювантной гормонотерапии благоприятно сказывается на показателях 5-летней безрецидивной выживаемости у больных люминальным А и люминальном-В (HER2 -) биологических подтипах минимального РМЖ: 95,8% и 92,3% соответственно. Проведение адъювантной химиотерапии (схема АС, FAC) снижает абсолютный риск развития отдаленных метастазов на 8% при HER2 позитивном раке и на 29% при трижды-негативном РМЖ.

Практические рекомендации.

При планировании лечения больных инвазивным минимальным РМЖ (pT1a-bN0M0) следует учитывать биологический подтип заболевания, что особенно важно при назначении адекватного адъювантного лечения (химиотерапии и гормонотерапии).

Все пациенты минимальным РМЖ с наличием экстенсивного внутрипротового компонента (EIC) и высокой степени злокачественности (G3) нуждаются в лучевой терапии после выполнения органосохраняющих операций.

Список литературы.

Аксель новообразования молочной  железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. // Маммология. - 2006. - №1.- c.9-10.  Веснин диагностика рака молочной железы//В кн. , , Арзуманов молочной железы (лечение и профилактика).-Алматы.-2001.- с.98-102. , , Черномордикова оценка эффективности эхографии и рентгенографии молочных желез.//Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы.-Санкт-Петербург.-1993 .-с. 21-22. Вишнякова экономных операций при раке молочной железы.//Вопросы онкологии.-1990.-36.N5.-с.540-545. пыт операций по Patey при раке молочной железы.//Онкология.-1993.-30№1.-с.120-121. , , и др. Анализ причин смертности населения России.//Весн. РАМН.-2007.-N7.-С.17-27. , Клименков контролируемых клинических испытаний. // М. - Медицина. - 1985. –С. 142. Мерабишвили показателей деятельности онкологической службы Санкт-Петербурга по районам города в 2009 – 2011г. г. (заболеваемость, смертность, контингенты, выживаемость). Экспресс-информация Популяционного ракового регистра.// – СПб. 2012. – 47с. Мерабишвили новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге.// - СПб.- 2009.- с.164-165. , , Анурова рака молочной железы.//М. – 2010. – С.25-32. Рожкова модель щадящего обследования молочных желез женщин, подвергшихся радиационному воздействию /  , , // Вестник Российского Научного Центра Минздрава России.-2004. -№4.-С.9 . Семиглазов характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. // СПб.- «Эскулап». - 2004. – С.47. , , Моисеенко рак молочной железы.//СПб.-1992.-с.240. , Топузов молочной железы // Под ред. – М.: Медпресс-информ. 2009. –С.172. Семиглазов лечение рака молочной железы.//Terra Med.-1996.-N2.-С.6-8. Семиглазов лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов.//Вопросы онкологии.-2011.-N5.-С.542-552. , , Моисеенко рак молочной железы.//-СПб.-Гиппократ.- 1992.-С.240. , , Дашан раннего рака молочной железы. // М.-2011. – с.10—17;54-78. , , и др. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы. // Медицинский академический журнал.–2007.–Т.2 - №1 – С.57-67. , , Клетсель опухоли молочной железы.// – СПб.- 2006. – С.349. , , Манихас молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия.//М.-2012.-С.19-38. , Чагунава и органосохраняющие операции при раке молочной железы//Вопросы онкологии-1990.-N5.-С.535-539. ,, Клетцель и инвазивные опухоли молочной железы.//Санкт-Петербург.–2006.–С.350. Мушмов М, рганосохраняющие операции при раке молочной железы.//Онкология.-1992.-26.N1-2.с.-51. , Дымарский радикальные операции при раке молочной железы.// – Л. Медицина.-1975. – 231 с. , , Петрова новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). // Москва.–2011. – 260 С. Abe Kikiya. Breast conservation treatment of breast cancer.//Asian. Med. J.-1993.-36.N9.-P.443-449. Ackerman L. V., Katzenstein A. L. The concept of minimal breast cancer and the pathologist's role in the diagnosis of "early carcinoma".//Cancer.-1977.Vol.39.-N6.-P.2755-63. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures  2007-2008.Atlanta.// GA: American Cancer Society. Inc.-2008. Anscher M. S., Jones P., Prosnitz L. R., et al. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy.// Ann Surg.-1993.-Vol.218.-P.22–28. Armstrong K., Eisen A., Weber B. Assessing the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med.-2000.-Vol. 342.-P. 564–571. Arriagada R., Le M. G., Rochard F., et al. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: Patterns of failure with 15 years of follow-up data: Institute Gustave-Roussy Breast Cancer Group.// J. Clin. Oncol.-1996.-Vol.14.-P.1558–1564. Baratta V., Percudani M., Palli D., Dell'Anna B. Carcinoma of the breast in young women.//G. Ital. Oncol.-1987.-Vol.7.-P.115-7. Bardou V. J., Arpino G., Elledge R. M., Osborne C. K.,Clark G. M. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases//J. Clin. Oncol.-2003.-Vol.21(10).-P.1973-9. Bartelink H., Horiot J., Poortmans P., et al. Impact of a high radiation dose on local control and survival in Breast-conserving therapy for early stage breast cancer: 10–year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882.// J. Clin. Oncol.-2006.-Vol. 25.-P.3259–3265. Bartelink H., Horiot J. C., Poortmans P., et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation.// N. Engl. J. Med.-2001.-Vol. 345.-P.1378–1387. Baum M., on behalf of the ATAC Trialists' Group. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in combination) adjuvant breast cancer trial in post-menopausal women.// Breast Cancer Research Treatment. Special Issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. – 2002. Vol. 69. – P. 210 (abstr. 8). Bedwani R., Vana J., Rosner D., Schmitz R. L., Murphy G. P. Management and survival of female patients with "minimal" breast cancer: as observed in the long-term and short-term surveys of the American College of Surgeons.//Cancer.-1981.-Vol.12.-P.2769-78. Bigenwald R., Warner E., Gunasekara A. et al. Is mammography adequate for screening BRCA mutation carriers with low breast density? // J. Clin. Oncol.-2006. Vol. 24.-P. 100-14. Black D., Younger J., Martei Y., et al. Recurrence risk in Tla-b, node-negative, HER2 positive breast cancer.//Breast Cancer Res. Treat.-2006.-Vol.100.-P.2037. Breast cancer patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Intergroup trial INT 0102 // Proc. ASCO. – 1998. – Vol. 17. – P. 1a. Britton P. D. Fine needle aspiration or core biopsy for impalpable breast lesions?// The Brea Britton P. D., McCann J. Needle biopsy in the NHS Breast Screening Programme 1996/97: how much and how accurate?// The Breast.-1999.-VoL.8.-P.5-ll. Carbone Paul P. Adjuvant therapy of stage II breast cancer.//Cancer.-1990.-65.N9.-P2149-2154. Causer P. A. Breast Cancers Detected with Imaging Screening in the BRCA Population: Emphasis on MR Imaging with Histopathologic Correlation // RadioGraphics.-2007.-Vol. 27.-P. 165–182. Chia S., Norris B., Speers C., et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers//J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.26.-P.5697–6704. Clarke M., Collins R., Darby S., Davies C., Elphinstone P., Evans E., Godwin J., Gray R., Hicks C., James S., MacKinnon E., McGale P., McHugh T., Peto R., Taylor C., Wang Y., Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.//Lancet.-2005.-Vol.366.-P.2087-106. Cohen I., Perel E., Tepper R., Flex D., Figer A., Shapira J., Altaras M. M., et al. Dose-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathologies in postmenopausal breast cancer patients//Breast Cancer Res. Treat.-1999.-Vol.-53(3).-P.255-62. Collette S., Collette L., Budiharto T., et al. Predictors of the risk of fibrosis at 10 years after breast conserving therapy for early breast cancer: A study based on the EORTC trial 22881-10882 ‘boost versus no boost’.// Eur. J. Cancer.-2008.-Vol. 44.-P.2587–2599. Cuzick J., et al. Treatment of DCIS--results from clinical trials.//Surg. Oncol.-2003.-Vol.12(4).-P.213-9. Decensi A., Gandini S., Serrano D., Cazzaniga M., Pizzamiglio M., Maffini F., Pelosi G, et al. Randomized dose-ranging trial of tamoxifen at low doses in hormone replacement therapy users//J. Clin. Oncol.-2007.-Vol.25(27).-P.4201-9. Decensi A., Robertson C., Viale G., Pigatto F., Johansson H., Kisanga, et al. A randomized trial of low-dose tamoxifen on breast cancer proliferation and blood estrogenic biomarkers//J. Natl. Cancer. Inst.-2003.-Vol.95(11).-P.779-90. DeVita V., Lawrence T., Rosenberg S. et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of oncology.8thed Philadelphia // J. B. Lippincott. – 2008. – P.1634. DiBiase S. J., Komarnicky L. T., Schwartz G. F., et al. The number of positive margins influences the outcome of women treated with breast preservation for early stage breast carcinoma.// Cancer.-1998.-Vol.82.-P.2212–2220. Dowsett M., Allred C., Knox J., Quinn E., Salter J., Wale C., Cuzick J. Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial// J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.1;26(7).-P.1059-65. Early Breast Cancer Trialists  Collaborative Group. Systemic Quality of life in relation to tamoxifen or exemestane treatment in postmenopausal breast cancer patients: a Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational (TEAM).// Trial side study Breast Cancer Res. Treat.-2012.-Vol.134(1).-P.267-76. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Correa C., McGale P., Taylor C., Wang Y., Clarke M., Davies C., Peto R., Bijker N., Solin L., Darby S. Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast.//J. Natl. Cancer Inst. Monogr.-2010.-Vol.41.-P.162-77. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG): Effects of radiation and differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomized trial.//Lancet.-2005.-Vol.366.-P.2087–2106. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. // Lancet. – 2005. – Vol. 339. – P. 1-15-71-85. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. // Lancet. – 2010. – Vol. 351. – P. 1451-1467. Evans A. The diagnosis and management of pre-invasive breast disease: radiological diagnosis.//Breast Cancer Res.-2003.-Vol.5.-P.250-3. Evans A., Pinder S., Ellis I., et al. Screening-detected and symptomatic ductal carcinoma in situ: mammographic features with pathologic correlation//Radiology.- 1994.-Vol. 191.-P. 237-240. Evans A., Pinder S., Wilson R., et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic and pathologic findings // Am. J. Radiol.-1994.-Vol. 162.-P. 1307-1311. Fisher B., Anderson S., Bryant J., et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer.// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.347.-P.1233–1241. Fisher B., Anderson S., Redmond C. K., Wolmark N., Wickerham D. L., Cronin W. M. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer.// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.-333.-P.1456–1461. Fisher B., Osborn K., et al. Neoplasms of the Breast.//Cancer Medicine.-1997.-2.-P.2349-2429. Freedman G., Fowble B., Hanlon A., et al. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 44.-P.1005–1015. Gage I., Schnitt S. J., Nixon A. J., et al. Pathologic margin involvement and the risk of recurrence in patients treated with breast-conserving therapy.// Cancer.-1996.-Vol.78.P.1921–1928. Gallager H. S., Martin J. E. Mammographic diagnosis of minimal breast cancer.//Cancer.-1971.-Vol.28(6).-P.1519-26. Gallagher H. S., Martin J. E. An orientation to the concept of minimal breast cancer // Cancer.-1971.-Vol. 28.-P.1505-1507. Gallagher H. S., Martin J. E. Early phases in the development of breast cancer // Cancer.-1969.-Vol. 28.-P. 1170-1178. Gallagher W. J., Koemer F. C., Wood W. C. Treatment of intraductal carcinoma with limited surgery: long-term follow-up // J. Clin. Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 376-80. Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer //Lancet.–2000.–Vol.356.–P.507 (letter). Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer //Lancet.–2000.–Vol.356.–P.507 (letter). Goldhirsch A., Ingle J. N., et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011//Ann. Oncol.2011.Vol.21.N8.P.1319-1329. Goldhirsch A., Ingle J. N.,et al. Panel members Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011.//Ann. Oncol.-2011.-Vol.20(8).-P.1319-29. Goldstein N. S., Kestin L., Vicini F. Factors associated with ipsilateral breast failure and distant metastases in patients with invasive breast cancer treated with breast conserving therapy. A clinicopathology study of 607 neoplasms from 583 patients.// Am. J. Clin. Pathol.-2003.-Vol.120.-P.500–527. Gonzalez-Angulo A. M., Litton I. K., Broglio K. R., et al. High risk of recurrence for breast cancer patients with HER2-positive node negative tumors 1 cm or smaller//J. Clin. Oncol.-2009.-Vol.27.-P.5700-5706. Goss P. E. et al. Breast cancer prevention--clinical trials strategies involving aromatase inhibitors.//J. Steroid Biochem. Mol. Biol.-2003.-Vol.86.-P.487-93. Granader E. J., Dwamena B., Carlos R. C. MRI and mammography surveillance of women at increased risk for breast cancer recommendations using an evidence-based approach // Acad. Radiol.-2008.-Vol.15.- P.1590–1595. Greco M., Agresti R., Cascinelli N., Casalini P., Giovanazzi R., Maucione A., Tomasic G., Ferraris C., Ammatuna M., Pilotti S., Menard S. Breast cancer patients treated without axillary surgery: clinical implications and biologic analysis.// rg.-2000.-Vol.232(1).-P.1-7. Guerrieri-Gonzaga A., Botteri E., Lazzeroni M., Rotmensz N., et al. Low-dose tamoxifen in the treatment of breast ductal intraepithelial neoplasia: results of a large observational study.// Ann. Oncol.-2010.-Vol.21(5).-P.949-54. Guerrieri-Gonzaga A., Galli A., Rotmensz N., Decensi A. The Italian breast cancer prevention trial with tamoxifen: findings and new perspectives.//Ann. NY. Acad. Sci.-2001.-Vol.949.-P.113-22. Haagensen C. Diseases of the Breast. //Philadelphia. P.A. Saunders.- 1986. Haffty B. G., Reiss M., Beinfield M., et al. Ipsilateral breast tumor recurrence as a predictor of distant disease: Implications for systemic therapy at the time of local relapse.// J. Clin. Oncol.-1996.-Vol. 14.-P.52–57. Halsted W. S. A clinical and histological study of certain adenocarcinoma of the breast.// Ann Surg. – 1898. –Vol. 28. – P. 557. Halsted W. S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. // Johns Hopkins Hosp. Bull. – 1895. – Vol. 4. – P. 297. Hansen N. M., Grube B., Ye X., Turner R. R. et al. Impact of micrometastases in the sentinel node of patients with invasivebreast cancer. // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol.27. – P.4679-4684. Harter L. P., Curtis J. S., Ponto G., Craig P. H. Malignant seeding of the needle track during stereotaxic core needle breast biopsy. //Radiology.-1992.-Vol.185(3).-P.713-4. Hayward J. Conservative surgery in the treatment of early breast cancer.//Br. rg.-1974.-Vol.61(10).-P.770-1. Holland R., Hendriks J. H., Vebeek A. L., Mravunac M., Schuurmans - Stekhoven J. H. Extent, distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. //Lancet.-1990.-Vol.335.-P.519-22. Holland R., Peterse J. L., et al. Microcalcification associated with ductal carcinoma in situ: mammographic-pathologic correlation.// Semin. Diagn. Pathol. – 1994.- Vol. 11. - P.181–192. Hutchins L., Green S., Ravdin P., et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer. //J. Clin. Oncol.-2005.-Vol. 20.-P.8313-21. Ingle J. N., et al. Pharmacogenomics of tamoxifen and aromatase inhibitors.//Cancer.-2008.-Vol.112.-P.695-9. Jackman R. J., Burbank F., Parker S. H., et al. Stereotactic breast biopsy of nonpalpable lesions: determinants of ductal carcinoma in situ underestimation rates. // Radiology.- 2001 .-Vol. 218.-P. 497-502. Jacobson J. A., Danforth D. N., Cowan K. H., et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer.// N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 332.-P.907–911. Jobsen J. J., van der Palen J., Ong F., et al. The value of a positive margin for invasive carcinoma in breast-conservative treatment in relation to local recurrence is limited to young women only. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2003.-Vol.57.-P.724–731. Joensuu H., Isola J., Lundin M., Salminen T., Holli K., Kataja V., Pylkkдnen L., et al. Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pT1N0M0 breast cancer: a nationwide population-based study.//Clin. Cancer Res.-2003.-Vol.9(3).-P.923-30. Kajawara T., Haga S., Shimizu T., Jamamura H., Ookawa T.//J. Cancer Clin.-1991.-37.N12.-P.1267-1272. Kerin M. J., Williams N. N., Cronin K. J. et al. Stereotactic cytology in a regional breast-screening programme.//Br. rg.-1994.-Vol.81.-P.221-222. Killeen D. M., Fraser F., Leinster L. S. et al. The effect of stereotactic fine needle aspiration biopsy on the management of impalpable breast lesions.// The Breast.- 1994.-Vol.3.-P. l73-176. Kinne David W.//Cancer.-1990.-66.N6.-P.1373-1377. Kosaka Akio, Osaku Masayoshi et. al.//J. Jap. Soc. Cancer Therapy.-1994.-29.N2.-P.342. Kreike B., Hart A. A., Van de Velde T., et al. Continuing risk of ipsilateral breast relapse after breast-conserving therapy at long-term follow-up.// Int. J. Radiat. Onco. l Biol. Phys.-2008.-Vol.71.-P.1014–1021. Kriege M., Brekelmans C. T., Boetes C. et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or  genetic  predisposition.//N. Engl. J. Med. -2004.-Vol. 351 (5). - P. 427–437. Kuhl C. K., Mielcareck P., Klaschik S. Dynamic breast MR imaging: are signal intensity time course data useful for differential diagnosis  of  enhancing  lesions? // Radiology. -1999. - Vol.211.-P.101–110. Kuhl C. K., Schrading S., Leutner C. C. et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol.23(33).-P.8469–8476. Lagios M. D. Ductal carcinoma in situ: Controversies in diagnosis, biology. And treatment.//The Breast J.-1995.-Vol.1.-N.2.-P.68-78. Lagios MD. Duct carcinoma in situ: biological implications for clinical practice.// Semin. Oncol.-1996.-Vol.23.-P.6-11. Lamy P. J., Pujol P., Thezenas S., Kramar A. Progesterone receptor quantification as a strong prognostic determinant in postmenopausal breast cancer women under tamoxifen therapy//Breast Cancer Res. Treat.-2002.-Vol.76.-P.65-71. Lanyi M. Diagnosis and differential diagnosis of breast calcifications // Springer-Verlag, New York, NY.-1986.-Vol. 91.-P.107. Leach M. O., Boggis C. R., Dixon A. K. et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). // Lancet.-2005. - Vol. 365.-P.1769–1778. Liberman L. Breast cancer screening with MRI – what are the data for patients at high risk? // N. Engl. J. Med.-2004.-Vol.351.-P.497–500. Liberman L., Morris E. A., Lee M. J. et al. Breast lesions detected on MR imaging: features and positive predictive value. // Am. J. Roentgenol.-2002.-Vol.179.-P.171–178. Litherland J. C., Evans A. J., Wilson A. R., et al. The impact of core biopsy on pre-operative diagnosis of screen detected breast cancers.//Clin. Radiol.-1996.-Vol.-51(8).-P.562-565. Lo L. D., Rosen M. A., Schnall M. D. et al. Pilot study of breast MR screening of  a  high-risk  cohort  //  Radiology.  2001. Vol. 221.  P. 432. M. Greco et al. // rg. – 2000. – Vol. 232. – P.1-7. Madden J. L. Modified radical mastectomy. //Surg. Gynecol. Obstet.-1965.-Vol.121(6).-P.1221-30. Mansfield C. M., Komarnicky L. T., Schwartz G. F., et al. Ten-year results in 1070 patients with stages I and II breast cancer treated by conservative surgery and radiation therapy. //Cancer.-1995.-Vol.-75.-P.2328–2336. Mikuriya S., Konoeda K., Hatano K., et al. Therapeutic efficacy of postoperative irradiation on carcinoma of the breast.//Cancer.-1990.-Vol.25.-P.1215-20. Mirza N. Q., Vlastos G., Meric F., et al. Predictors of locoregional recurrence among patients with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy.// rg. Oncol.-2002.-Vol. 9.-P.256–265. Morris E. A., Liberman L., Ballon D. J. et al. MRI of occult breast carcinoma in a high risk population // AJR. Am. J. Roentgenol.-2003.-Vol. 181.-P. 619–626. Mustakallio S. Conservative treatment of breast carcinoma--review of 25 years follow up.//Clin/ Radiol.-1972.-Vol.23(1).-P.110-6. O'Higgins N. Advances in diagnosis of cancer of the breast.// Ir. Med. J.-1978.-Vol.71(17).-P.558. Okudaira Sadauuki, Mochinaya Nabio, Eto Toshifuni, et. al.//Nagasaki Med. J.-1991.-61.N3.-P.290-294. Page D. L., Dupont W. D., Rogers L. W., Landenberger M. Intraductal carcinoma of the breast: follow-up after biopsy only. //Cancer.-1982.-Vol.49(4).-P.751-8. Page D. L., Johnson J. E. Controversies in the local management of invasive and non-invasive breast cancer.// Cancer.-1995.-Vol.90.-P.91-6. Page D. L., Rogers L. bined histologic and cytologic criteria for the diagnosis of mammary atypical ductal hyperplasia. //Hum. Pathol.-1992.-Vol.23.-P.1095-7. Palmel James O., McDivitt Robert W., Stone Kenneth R., Rudloff Mary Anne, Gonsales Juan G.//Cancer.-1988.-62.N11.-P.2387-2391. Park C. C., Mitsumori M., Nixon A., et al. Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: Influence of margin status and systemic therapy on local recurrence.// J. Clin. Oncol.-2000.-Vol.18.-P.1668–1675. Perez C. Conservation therapy in T1–T2 breast cancer: Past, current issues and future challenges and opportunities.// Cancer J.-2003.-P. 442–453. Perou C. M. Molecular Stratification of Triple-Negative Breast Cancer // The Oncologist. – 2011. – Vol.16. –P.61-70. Perou C. M., Borresen-Dale A. L. Systems biology and genomics of breast cancer. //Cold Spring Harb. Perspect. Biol.-2011.-Vol.3.-P.293-298. Perou C. M., Sorlie T., Eisen M. B., et al. Molecular portraits of human breast tumors.//Nature.-2000.-Vol.406.-P747–752. Pezner R. D., Wagman L. D., Ben-Ezra J., et al. Breast conservation therapy: Local tumor control in patients with pathological clear margins who receive 5000 c Gy breast irradiation without local boost. //Breast Cancer Res Treat.-1994.-Vol.32.-P.261–267. Podo F., Sardanelli F., Canese R. et al. The Italian multicentre project on evaluation of MRI and other imaging modalities in early detection of breast cancer in subjects at high genetic risk //J. Exp. Clin. Cancer Res.-2002.-Vol.21.- P. 115–124. Poortmans P. M., Collette L., Horiot J. C., et al. Impact of the boost dose of 10 Gy versus 26 Gy in patients with early stage breast cancer after a microscopically incomplete lumpectomy: 10-year results of the randomised EORTC boost trial.// Radiother. Oncol.-2009.-Vol. 90.-P.80–85. Pritchard K. I., Trudeau M. E., Chapman J. W. et al.//Clin. and Invest. Med.-1993.-Vol.16.N4.-P.94. Rainer H.//Oncologie.1990.-Vol.14.N2.-P.129-130. Rasponi A., Luini A., Sacchini V. et al.//Agromenti. oncol.-1989.-Vol.10.N1.-P.113-114. Ravdin P. M., Green S., Dorr T. M., McGuire W. L., et al. Prognostic significance of progesterone receptor levels in estrogen receptor-positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: results of a prospective Southwest Oncology Group study//J. Clin. Oncol.-1992.-Vol.10(8).-P.1284-91. Recht A., Harris J. R.//Oncology.-1990.-Vol.4.N2.-P.23-28. Robinson I. A., McKee G. Cytological performance in palpable versus stereotactically sampled breast lesions//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.415-418 Rochet Y.//Rev. Fr. Gynecol. Et obstet.-1991.-86.N11.-P.666-668. Romestaing P., Lehingue Y., Carrie C., et al.(1997) Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: Results of a randomized clinical trial in Lyon, France.// J. Clin. Oncol.-1997.-Vol.15.-P.963–96. Sacks N. P.M., Baum M.//Lancet.-1993.N8884.-P.1402-1408. Salmon R. J., Zafrani B., Vielh P., Fourquet A., Mosseri V., Durand J. C., Vilcoq J. R. Conservative treatment of early breast cancer: prognostic value of the ductal in situ component and other pathological variables on local control and survival. Long-term results.//Eur. J. Cancer Clin. Oncol.-1989.-Vol.11.-P.1645-50. Sannazzari G. L. Role of radiotherapy in the treatment of carcinoma of the breast.//Minerva Chir.-1988.-Vol.43.-P.53-54. Scholl S. M., Asselain B., Campana F., Fenton J. Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma.// Lancet.-1993.-Vol.341.-P.1039-43. Siegmann K. C., Muller-Schimpfle M., Schick F. et al. MR imaging-detected breast lesions: histopathologic correlation of lesion characteristics and signal intensity data // Am. J. Roentgenol.-2002.-Vol.178.-P.1403–1409. Sigfiisson I., Aspergren K., Janzon L., et al. Clustered breast calcifications // Acta. Radiol. (Diagn.) (Stockh.).-1983.-Vol.24.-P.273-281. Silverstein M. J. Recent advances. Diagnosis and treatment of early breast cancer.//B. M.J.-1997.-Vol.;314.-P.1736-1739. Slamon D. J., Pegram M. D., Lopez A., Konecny G. Trastuzumab and chemotherapeutics: drug interactions and synergies.//Semin. Oncol.-2000.-Vol.27(6).-P.21-5; 92-100. Slamon D. J., Press M. F. Alterations in the TOP2A and HER2 genes: association with adjuvant anthracycline sensitivity in human breast cancers.//J. Natl. Cancer Inst.-2010.-Vol.101(9).-P.615-8. Slanetz P. J., Giardino A. A., Oyama Т., et al. Mammographic appearance of ductal carcinoma in situ does not reliably predict histologic subtype. // Breast J.-2001.-Vol.7.-P.417-421. Smitt M. C., Nowels K. W., Zdeblick M. J., et al. The importance of lumpectomy surgical margin status in long term results of breast conservation.//Cancer.-1995.-Vol.76.-P.259–267. Smitt M. C., Nowels K. W., Zdeblick M. J., et al.(1995) The importance of lumpectomy surgical margin status in long term results of breast conservation.// Cancer.-1995.-Vol.76.-P.259–267. Sorlie T., Perou C. M., Tibshirani R., Aas T., Geisler S., Johnsen H., Hastie T., Eisen M. B., van de Rijn M., Jeffrey S. S., Thorsen T., Quist H., Matese J. C., Brown P. O., Botstein D., Lonning P. E., Borresen-Dale A. L. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol.98(19).-P.10869-74. Sorlie T., Perou C. M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol.98.-P.10869–10874. Stomper P., Conolly J. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic calcification and tumor subtype.//Am. J. Radiol.-1992.-Vol. 159.-P.483-5. Stomper P. C, Winston J. S., Proulx G. M., et al. Mammographic detection and staging of ductal carcinoma in situ: Mammographic-pathologic correlation //Semin. Breast Dis.-2000.-Vol.3.-P.26-41. Stomper P. C., Herman S., Klippenstein D. L. et spect breast lesions: findings at dynamic gadolinium-enhanced MR imaging correlated with mammographic and pathologic features.//Radiology.-1995.-Vol.197.-P.387–395. Stoutjesdijk M. J., Boetes C., Jager G. J. et al. Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer.//J. Natl. Cancer Inst.-2001.-Vol.93.-P.1095–1102. Teifke A., Hlawatsch A., Beier T. et al. Undetected malignancies of the breast: dynamic contrast-enhanced MR imaging at 1.0 T.//Radiology.-2002.-Vol.224.-P.881–888. The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Ovarian Ablation or Suppression in Premenopausal early breast cancer: results from the International adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial//J. Natl. Cancer. Inst.-2008.-Vol.99.N.7.-P.516-525. Touboul E., Buffat L., Belkacemi Y., et al. Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 43.-P.25–38. Tovey S. M., Brown S., Doughty J. C., et al. Poor survival outcomes in HER2-positive breast cancer patients with low-grade, node-negative tumors//Br. J.Cancer.-2009.-Vol.100.-P.680-683. Urban J. A. Primary surgical treatment of breast cancer.// rg. Oncol.-1988.Vol.4.-P.234-243. van Dongen J. A., Voogd A. C., Fentiman I. S., et al. Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organisation for Research and Treatment of Cancer 10801 trial.//J. Natl. Cancer Inst.-2002.-Vol. 92.-P.1143–1150. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer.//New Dehly.-1988.–P.164-170. Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L., et al.(2002) Twenty-year follow - up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer.// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.347.-P.1227–1232. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes // Lancet.–1997.–Vol.349.–P.1864-1867. Viani G. A., Afonso S. L., Stefano E. J., De Fendi L. I., Soares F. V. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials//BMC Cancer.-2007.-Vol.7.-P.153. Vicini F., Baglan K., Kestin L., et al. The emerging role of brachytherapy in the management of patients with breast cancer.//Semin. Radiat. Oncol.-2002.-Vol.12.-P.31–39. Voogd A. C., Nielsen Peterse J. L., et al. Differences in risk factor for local and distant recurrence after breast conserving therapy or mastectomy for stage I or II breast cancer: Pooled result of two large European randomized trials.//J. Clin. Oncol.-2001.-Vol.19.-P.1688–1697. Vrieling C., Collette L., Fourquet A., et al. Can patients–treatment and pathological related characteristic explain the high local recurrence rate following breast conserving therapy in young patients?// Eur. J. Cancer.-2003.-Vol.39.-P.932–944. Wanebo H. J., Huvos A. J., Urban J. A. A treatment of minimal breast cancer.//Cancer.-1974.-Vol.33.-P.349-357. Warner E., Plewes D. B., Shumak R. S. et parison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer. // J. Clin. Oncol.-2001.-Vol.19.-P.3524–3531. Wazer D. E., Schmidt-Ullrich R. K., Ruthazer R., et al. Factors determining outcome for breast-conserving irradiation with margin-directed dose escalation to the tumor bed.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1998.-Vol.40.-P.851–858. Whelan T. J., Lada B. M., Laukkanen E., et al. Breast irradiation in women with early stage invasive breast cancer following breast conservation surgery.// Cancer Prev. Control.-1997.-Vol.1.-P.228–240. Whelan T. J., Lada B. M., Laukkanen E., et al. Breast irradiation in women with early stage invasive breast cancer following breast conservation surgery.// Cancer Prev. Control.-2010.-Vol.1.-P.258–270. Winchester D. P., Cox J. D.//Cancer.-1992.-Vol.42.N3.-P.134-162. Winchester D. P., Murphy G. P., Bowman Harold E., et. al.//Cancer.-1990.-Vol.65.N9.-P.2105-2107. Yeoman L. J., Michell M. J., Humphreys S., et al. Radiographically guided fine needle aspiration cytology and core biopsy in the assessment of impalpable breast lesions.//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.41-47