Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы (стр. 6 )

Для постменопаузальных пациенток, с прекратившейся овариальной функцией с наличием противопоказаний к приему тамоксифена, таких как тромбоэмболические заболевания, терапия препаратом из группы ингибиторов ароматазы может стать лечением выбора.

Применение ингибиторов ароматазы изучалась в основном по трем направлениям:

монотерапия в течение  5 лет (upfront therapy, т. е. в качестве первого шага адъювантной ЭТ); последовательная терапия в течение 2-3 лет после 2-3 лет терапии тамоксифеном, суммарно – 5 лет (switching therapy – терапия с плановой заменой тамоксифена); продленная терапия – применение  ИА в течение 5 лет после пятилетней успешной терапии тамоксифеном ( extended therapy – терапия в течение большого периода времени, чем стандартные 5 лет) (, 2010).

Исследовательской группой АТАС проведено испытание, в которое были включены 9366 больных после хирургического этапа лечения и разделены с помощью рандомизации на получающих анастрозол 1 мг/сутки (1-я группа – 3125 больных),  тамоксифен 20 мг\сут (2-я – 3116), или сочетание этих препаратов (3-я – 3125) в течение 5 лет. У 84% пациенток наблюдались положительные рецепторы эстрогена ( РЭ(+)), у остальных уровень РЭ был не известен. Лучшие результаты были получены в группе получавших анастрозол в сравнении с тамоксифеном 4х - летняя безрецидивная выживаемость 86,9% против 84,5%. Тамоксифен обладал меньшим лечебным эффектом, так же как и сочетание этих двух препаратов. Безрецидивная выживаемость в  3й и 2й группах не отличалась. Тамоксифен, по-видимому, за счет своих эстрогенных эффектов, ослабил действие анастрозола. Различия общей выживаемости были статистически незначимыми (Baum M. и соавт., 2002).

При терапии анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном наблюдались: рак эндометрия (р=0,02),кровотечения из половых путей (р<0,0001), цереброваскулярные нарушения (р=0,0006), тромбоэмболии (р=0,0006) и «приливы» (р<0,0001). С другой строны было зарегистрировано преимущество тамоксифена над анастрозолом по частоте развития скелетно-мышечных нарушений и переломов (р<0.0001). Анализ основан на сравнении двух первых групп больных с медианой наблюдения 100 месяцев. Применение анастрозола в сравнении с  тамоксифеном сокращало риск развития рецидива заболевания у пациентов с ЭР(+) опухолями на 15%; риск развития второго РМЖ на 40%, но в эти сроки не влияло на общую выживаемость (ATAC Trialists Group.,2008).

J. N.Ingle  и соавт.(2008) провели мета-анализ эффективности монотерапии ингибиторами ароматазы (ИА) в сравнении с тамоксифеном в течение 5 лет. В анализ включены сведения о больных  ЭР(+) РМЖ (9856 человек), получавших лечение в рамках исследования АТАС и BIG 1-98. Пятилетняя частота рецидива заболевания у пациентов, получавших ИА оказалась на 2,7% ниже, чем у получавших тамоксифен (10,7% против 13,4% соответственно). Относительное снижение риска рецидива достигло 20% (2р=0,00004), снижение риска местного рецидива на 30%, контралатерального РМЖ  на 38%, отдаленных метастазов на 12%. Снижение смертности от РМЖ (5,5% и 6,5% соответственно) было статистически незначимо (Ingle J. N.и соавт.,2008).

Мета-анализ последовательного применения ингибиторов ароматазы (ИА) после 2-3 летней терапии препаратом тамоксифен включал в себя базы данных исследований ABCSG8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после смены препарата на терапию ИА по сравнению с продолжающейся  монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением риска рецидива заболевания на 29% (р<0,00001), местного рецидива – на 40%, контралатерального РМЖ – 35%, отдаленных метастазов 24%, снижение вероятности смерти – 22%(р=0,02). Анализ в подгруппах по возрасту, наличию или отсутствию метастатического поражения лимфоузлов, степени злокачественности  опухоли и экспрессии ПР не выявил гетерогенности групп, во всех подгруппах сохранялось преимущество ИА над тамоксифеном. Также не было отмечено уменьшения или увеличения смертности, не связанной с РМЖ(Ingle J. N.и соавт.,2008).

P. E.Goss  и соавт. (2003) представили результаты изучения эффективности летрозола в качестве второго этапа адъювантной отсроченной гормонотерапии РМЖ. 5187 пациенток РМЖ с ЭП(+) и/или ПР(+) опухолями, получавших ранее терапию тамоксифеном 4,5-6 лет, были  рандомизированы для получения летрозола или плацебо в течение еще 5 лет. При средней продолжительности наблюдения 2,4 года было зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива заболевания (развитие рака в контралатеральной молочной железе расценивалось как рецидив). Снижение риска рецидива достигло 43%, у больных (р)N0 – 53%; (р)N1-40%. 4-х летняя безрецидивная выживаемость в группе летрозола – достигла 93%, в группе плацебо – 87% (р<0,001). Снижение риска смерти было менее выраженным и статистически не значимым, также как и различия общей выживаемости (96% и 94%). В группе пациенток, получавшей лечение летрозолом чаще наблюдались «приливы» (47% против 41% в группе контроля), артриты (6% против 4%), артралгии (21% против 17%); реже были кровотечения из половых путей (4% против 6%). При дальнейшем наблюдении (5,3 года) вероятность рецидива снижалась на 63% (р<0,0001), а частота остеопороза и переломов нарастала до 5,2% против 3,1% (р=0,02) в группе плацебо (Gross P. E.и соавт.,2008).

Польза адъювантной гормонотерапии  несомненна, но она ограничена опухолями с экспрессией ЭР и/или ПР. Согласно «консенсусу» принятому в 2011 году на Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, адъювантная системная терапия проводится всем больным инвазивным РМЖ. Исключение могут составлять пациентки с: отсутствием поражения регионарных лимфоузлов, размером опухолевого узла не более 1 см, отсутствием  инвазии сосудов, с отсутствием гиперэкспрессии Her-2/neu. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к химиотерапии. И при наличии показаний к адъювантной химиотерапии и гормонотерапии вначале проводится химиотерапия(Goldhirsch A. и соавт.,2011).

Таргетная терапия.

Понятие «таргетная» терапия по сути возникло после открытия гена HER2-ERBb-2/neu.

HER-2/neu представляет собой протоонкоген, расположенный на коротком плече 17 хромосомы, кодирующий трансмембранный рецептор тирозинкиназы, принадлежащий к семейству рецепторов эпидермального фактора роста. Семейство этих рецепторов и связанных с ними путей передачи сигнала играют важную роль в росте и развитии клеток. Случаи рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu составляют около 25% от всех случаев РМЖ. Опухолевые клетки с гиперэкспрессией этого гена имеют высокий пролиферативный потенциал, а пациентки, страдающие раком молочной железы, при отсутствии направленной терапии имеют крайне низкую безрецидивную и общую выживаемость. Открытие моноклональных антител к HER2 и получение гуманизированных антител к HER2 (трастузумаба) позволило коренным образом изменить естественную историю РМЖ.

Трастузумаб улучшает общую и безрецидивную выживаемость больных операбельными формами РМЖ при сочетанном применении с адьювантной химиотерапией (Black D. и соавт.,2006; Slamon и соавт.,2000;2010).

Мета-анализ показал снижение показателей смертности, местного рецидивирования и отдаленного метастазирования достоверно в группе больных,  получавших трастузумаб в сравнении с больными, подвергавшимся только химиотерапии (Viani G. A.и соавт.,2007). К сожалению, имеется весьма ограниченный опыт данного лечения пациенток с HER2 «+» - минимальными опухолями  (менее 1  см; T1a-bN0M0),  поскольку их,  как правило,  не включают в крупные клинические испытания по изучению применения адъювантного лечения.

Black c coaвт. (2006 ) оценили данные у 164 больных с HER2+РМЖ, 134 из которых имели минимальный РМЖ. При среднем периоде наблюдения 67 мес. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных рТ1а-b равнялась 90,5%.Очень схожие показатели наблюдались при опухолях рТ1с (89,5%).  В популяционном исследовании Финского Ракового Регистра изучены прогностические факторы у больных РМЖ категории Т1. Из 852 больных первичным РМЖ Т1N0M0 49 (6%) имели опухоль рТ1а, 264 (31%) больных – рТ1b, и 539 (63%) больных имели опухоль категории рТ1с. При периоде наблюдения 9,5 лет повышенная экспрессия HER2 сопровождалась с плохим прогнозом  (пропорциональный риск [HR] равнялся 2,56; (Joensuu H. и соавт.,2003).

При подгрупповом анализе больные с опухолями 0,6-1 см и гиперэкпрессией HER-2/neu  имели более высокий риск рецидива заболевания (9-летняя безметаститическая выживаемость составила 67% против 95%; р=0,003). Tovey c cоавт. (2009)  изучили влияние повышенной экспрессии HER-2/neu на выживаемость больных с опухолями низкой степени злокачественности без метастазов в лимфатических узлах (pT1N0). Был проведен анализ данных у 362 больных, 78% из которых имели положительные рецепторы стероидных гормонов  РЭ(+) и/или РП(+) и 6,9% – HER-2/neu(+) опухоли. 60% больных с HER-2/neu(+) опухолями имели также положительные гормональные рецепторы. 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 68% у больных с HER-2/neu-позитивным РМЖ против 96% у больных без гиперэкспрессии HER-2/neu (р=0.001). Эти результаты оставались значимыми в мультивариантной модели Сох, включая степень злокачественности, возраст пациента, гормональнорецепторный статус, режимы химиотерапии, размер опухоли.

Chia с соавт. (2008) провели анализ данных на 2026 больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (pN0). У 206  больных (10,2%)  оказались  HER-2/neu(+) опухоли. При мультивариантном анализе, включавшем всех больных в когорте, гиперэкспрессия  HER-2/neu  оказалась независимым прогностическим фактором рецидива заболевания (odd ratio 2.03, p=0.003).  У 1245 пациенток РМЖ 1 стадии (T1N0M0), показалетней безрецидивной выживаемости был ниже при HER-2/neu (+) опухолях (81.8% против 90.1%). При анализе данных у 328 больных с минимальными опухолями (0.1-1 см) наблюдается ухудшение безрецидивной выживаемости у лиц с HER-2/neu (+) статусом, хотя не наблюдалось достоверных отличий при оценке 10-летней безметастатической выживаемости (93.3% против 94%, р=0.80) (Chia и соавт.,2008).