Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы (стр. 2 )

По данным Американского противоракового сообщества частота опухолей размером менее 2 см в диаметре, за период с 1988года по 2000 год увеличивалась на 2% ежегодно (Andreopoulou E. и соавт.,2007).

В 1971 году H. Gallager и Martin ввели термин «минимальный» рак молочной железы для обозначения таких форм опухолей, как преинвазивный (carcinoma in situ) дольковый и протоковый, инвазивный дольковый и протоковый рак, при размере опухолевого узла не более 0,5 см в диаметре. Эта формулировка была введена на основании изучения большого материала, включающего морфологическое исследование срезов и анализа маммограмм больных раком молочной железы. В результате проведенного исследования авторы пришли к заключению, что рак молочной железы представляет не фокальный процесс, а диффузное заболевание, начинающееся с гиперплазии протокового и долькового эпителия, переходящей  в последствии  в рак (Gallager и соавт., 1971). Крайне важным в развитии концепции «минимального рака»  было выявление мультицентрического роста опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов, так как от этих данных зависел выбор объема хирургического вмешательства (Ackerman, Katzenstein – 1977; O, Higgins – 1978). Термин «минимальный» рак молочной железы нашел широкое практическое применение, особенно при оценке эффективности программ скрининга. Однако, позднее  ряд исследователей стал относить к определению «минимального» рака опухоли молочной железы размером не более 1 см в диаметре (Hayward – 1974; Mustakallio – 1972; Wanebo, Huvos, Urban – 1979.  Bedwani и соавт. (1981) предложили относить к минимальному раку молочной железы неинвазиные и инвазивные опухоли размером не более 1 см и без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

В 1971 году Gallager et al. предложили подразделить категорию T1N0M0 в классификации TNM с выделением опухолей молочной железы не более 1 см. В последующем, Bedwani et al. (1981) подтвердили необходимость и обоснованность выделения «минимального» рака молочной железы в отдельную группу и включение в систему TNM.

В настоящее время к минимальному раку относят неинвазиные опухоли (carcinoma in situ), инвазивный дольковый и протоковый рак размером до 1 см в диаметре при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, в классификации по системе TNM в рубрикацию (р)T включены «минимальные» раки от (p)Tis (carcinoma in situ) до (р)Т1a-b.

Среди «минимальных» раков молочной железы встречаются практически все гистологические типы: неинвазивный, инвазивный дольковый и протоковый рак. Наблюдаются различные формы инвазивного роста: солидный, скиррозный, железистый.

В последнее время вызывали большой интерес работы по изучению молекулярно-биологических особенностей рака молочной железы. На сегодняшний день выделяют две большие группы опухолей молочной железы, происходящие из базального и люминального эпителия. Работы Perou C. M.и соавт. и Sorlie T. и соавт.,2001г. позволили создать молекулярную классификацию РМЖ. По этой классификации выделяют подтипы РМЖ, различающиеся по прогнозу и чувствительности к различным видам лекарственного лечения (DeVita V., Lawrence T., Rosenberg S. et al. 2008; Perou C. M. 2011).

Люминальный:

Люминальный А:ЭР положительный (+) и/или ПР положительный (+)/ Her-2/neu негативный (-) и низкий Ki67 (< 14%).

Люминальный В: ЭР положительный (+) и/или ПР положительный (+) / Her-2/neu отрицательный (-) и высокий Ki67 (≥14%).

Люминальный В: ЭР положительный (+) и/или ПР положительный(+) / Her-2/neu положительный (+)

Her-2/neu положительный (+) (Нелюминальный): 

ЭР отрицательный (-) / ПР отрицательный (-) / Her-2/neu положительный(+)

Базальноподобный:

ЭР отрицательный (-) / ПР отрицательный (-) / Her-2/neu отрицательный (-)  СК5/6 положительный (+) и /или EGFR положительный (+)

Claudin – low – положительный.

Внутри люминального подтипа рака молочной железы выделяю два варианта: - люминальный А, наиболее благоприятный прогностически, люминальный В, отличающийся высоким пролиферативным потенциалом, характеризующийся неблагоприятным прогнозом. С учетом этих особенностей у больных люминальным В раком молочной железы помимо гормонотерапии, важную роль в лечение играет и химиотерапия. Второй подтип люминального В рака характеризуется высокой экспрессией Her2 (3+).

Следующий биологический подтип РМЖ – базальноподобный. Происходит из базального эпителия, экспрессирует базальные цитокератины и не экспрессирует ни  ЭР, ПР, ни Her-2/neu (трижды-негативный). Трижды - негативные опухоли отличаются крайне агрессивным течением и отсутствием мишеней для гормональных и анти – Her-2 препаратов. Вследствие этого единственным системным видом лечения больных трижды – негативным раком молочный железы является химиотерапия. Недавно была выделена подгруппа трижды – негативного  РМЖ – claudin – low вариант богатый стволовыми клетками CD44+  CD24+( Perou C. M. 2011).

Механизмы инвазии.

Морфологическим критерием инвазии является проникновение опухолевых клеток через базальную мембрану молочного протока и их распространение в строму.

Механизмы инвазии:

Давление некротического фокуса на миоэпителиальные клетки в области пролиферации опухолевых эпителиальных клеток; Литическое действие неопластических клеток; Ферментативная дегенерация фибропектина, участвующего в создании базальной мембраны.

Роль каскада активации плазминогена в опухолевой инвазии.

Стромальные клетки опухоли секретируют урокиназный активатор плазминогена (u PAR)  в неактивной форме, на поверхности опухолевых клеток  они связываются со своим рецептором (PAR) и активируются. Урокиназный активатор плазминогена – это протеиназа, которая в активной форме катализирует превращение плазминогена в плазмин, то есть в активную протеиназу.  Затем плазмин активирует матриксные протеиназы при помощи расщепления их неактивных проферментов, превращая их в активные ферменты, которые в последствии расщепляют компоненты внеклеточного матрикса.

Проникновение опухолевых клеток  по мелким каналикулярным разветвлениям ошибочно расценивают как инвазию, но целостность базальной мембраны, наличие миоэпителиального слоя, окружающего опухоль в канальцах, говорит об отсутствии инвазии (В, В.Семиглазов и соавт. 1992). Микроинвазию могут имитировать и другие сопутствующие протоковой карциноме in situ изменения в молочной железе, в том числе вызванные ятрогенными причинами. Наиболее распространенными являются:

Артефакты при электрокоагуляции во время операции; Дуктальный склероз; Пролиферация перидуктальных фибробластов и микрососудов; Проникновение опухолевых клеток в строму вдоль тракта иглы при проведении стереотаксической биопсии (M. Lagios, 1995; L. Harter,1992). Все эти факторы искажают интерпретацию данных, полученных при микроскопическом исследовании (, В, В,Семиглазов, ,2006).

До сих пор остается неясным, какие факторы определяют инвазивный потенциал DCIS, так как не все случаи протоковой карциномы in situ, даже высокой степени злокачественности, заканчиваются развитием инвазивного рака. По результатам некоторых исследований установлено, что у женщин, умерших не от РМЖ, при аутопсии в 6-14% случаев обнаруживают DCIS без признаков инвазии. Эти цифры значительно выше, чем официально регистрируемая заболеваемость РМЖ. При клиническом наблюдении за пациентками, подвергшимися лишь эксцизионной биопсии по поводу предполагаемых доброкачественных опухолей в 28-53% случаев впоследствии были выявлены инвазивные карциномы. Опухоли были диагностированы в среднем через 10 лет с момента первоначальной биопсии, причем все обнаружены в тех квадрантах, где выполнялась биопсия. У большинства этих больных при пересмотре гистологических препаратов было обнаружена внутрипротоковая карцинома in situ низкой степени гистологической злокачественности  (D. Page,1995). Этот тип DCIS часто ошибочно расценивают как атипическую гиперплазию (D. Page,1982,1992). Ни в одном из этих случаев не выявлялся наиболее агрессивный типа DCIS - угреподобный рак  (комедокарцинома), который диагностируется при маммографическом скрининге в 35-50% случаев.  Последнее, по-видимому, связано с наиболее четкой морфологической и маммографической картиной заболевания, что позволяет легче избежать ошибочного диагноза. DCIS с микроинвазией часто сопровождается выраженным ангиогенезом, который характеризуется эндотелиальным фенотипом, значительно отличающимся от такового при DCIS без инвазии (, , 2006).

Диагностика «минимальных» опухолей (размером менее 1 см) рака молочной железы.

Выявлению злокачественных опухолей молочной железы на доклиническом этапе помогает определенный алгоритм диагностики, первичным элементом которого является маммографический скрининг.

Маммографическое исследование выполняется в двух проекциях. Чувствительность этого метода диагностики находится в пределах 80-85% в отношении опухолей от 2мм до 5 мм. Выявление внутрипротокового рака основано часто на косвенных признаках, которые проявляются очагами микрокальцинации. Необходимо проводить дифференциальную диагностику очагов микрокальцификации от доброкачественных образований молочных желез(Holland R.,Hendricks J.,1994; Holland R.,Hendricks J. H., Verbeck A. L. et al.,1990; Lanyi M.1986; Sigfusson I., Aspergrenk K., Janzon L. et al, 1983; Stomper P. C., Winston J. S., Proulx G. M. et al.,2000). Настороженность вызывают  очаговые скопления кальцинатов различной формы, размеров, плотности, особенно на фоне локального  уплотнения ткани молочной железы (Evans A., Pinder S., Ellis I.,et al.,1994; Evans A., Pinder S., Wilson R.,et. al.,1994; Evans A.,2003; Slanetz P. J., Giardino A. A., Oyama T.,et. al.,2001; Stomper P.,Conolly J.,1992). Относительно достоверным признаком злокачественности является наличие минимум 15 кальцинатов на 1 см2 ткани молочной железы (, 2001; , ,1993; , ,1992).