Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы (стр. 5 )

Применение лучевой терапии после мастэктомии у больных с отсутствием регионарных метастазов (рN0) большинство исследователей считает нецелесообразным (Mikuriya Sh.,1990;Salmon R. J.,1989; Scholl S. M.,1993), в связи с низкой частотой местных рецидивов, высокой частотой побочных эффектов, при отсутствии влияния на отдаленные результаты.

В настоящее время ведется разработка методик облучения, направленных на снижение повреждающего воздействия на миокард, посредством сокращения длительности лучевой терапии за счет изменения режимов фракционирования. По данным канадских исследователей проведение короткого курса лучевой терапии более высокими дозами ( в режиме гиперфракционирования), может быть так же эффективным, как стандартная терапия. Пациентки были рандомизированы в две группы: в исследуемой - лучевая терапия проводилась в суммарной дозе 42,5Гр за 16 фракций, в контрольной – 50Гр за 25 фракций. За 10 летний период наблюдения риск локального рецидива в исследуемой группе равнялся 6,2%, в стандартной – 6,7%. Так же не было отмечено различий между группами в показателях смертности от сердечно-сосудистых заболеваний за 10 летний период наблюдения (1,5% и 1,9% в контрольной и экспереметальной  группах соответственно)( Whelan T. J.и соавт.,2010).

Таким образом, показания к проведению послеоперационной лучевой терапии должны быть основаны на тщательном определении факторов риска локального рецидива заболевания.

Адъювантная химиотерапия.

Больных минимальным раком молочной железы можно разделить на группы низкого и высокого риска с учетом уровня экспрессии стероидных гормонов (ЭР, ПР) в опухоли, экспрессии  HER2, степени злокачественности, возраста больной, размеров первичного опухолевого узла (T1a илиT1b).

Табл.2

Прогностические группы больных РМЖ при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы(Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al.,2000). (р)T1N0M0.

Прогностические группы	Признаки
Низкий риск	ЭР (+) и/или ПР(+) при наличии всех нижеперечисленных признаков: (р)T< 2 см и степень дифференцировки I, возраст > 35 лет
Высокий риск	ЭР(-) и ПР(-) или ЭР(+) и/или ПР(+) при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных признаков: (р)T> 2см или Степень дифференцировки II-III или возраст < 35 лет

По данным исследования Intergroup -102 пятилетняя общая выживаемость пациенток с низкой степенью риска без адъювантной терапии достигала 96% (Hutchins L. и соавт.,1998).

Как мы уже упоминали, в последние годы огромное значение в планировании лечения придается оценке биологического подтипа РМЖ. Принцип индивидуализации лечения на основе определения биологического подтипа заболевания подтвержден и в рекомендациях St. Gallen – 2011(Goldhirsch А. и соавт.,2011; и соавт.,2011). Но долгосрочных результатов пока нет.

Основным методом лечения базальноподобного (трижды-негативного ЭР/ПР-) РМЖ остается химиотерапия. В настоящее время не получено каких-либо данных, свидетельствующих в пользу большей эффективности того или иного химиотерапевтического режима. С учетом высокой пролиферативной активности трижды-негативных опухолей изучаются интенсифицированные режимы химиотерапии большей плотности (dose dence).

Адъювантная гормонотерапия.

Больным в пременопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов считается обязательным проведение адъювантной  гормонотерапии препаратом тамоксифен. У некоторых  пациенток рекомендуется выключение/супрессия функции яичников с последующей терапией тамоксифеном.

На сегодняшний день «золотым стандартом» адъювантной гормонотерапии рака молочной железы является тамоксифен (EBCТСG 2005; Lancet,2010).

По данным  мета-анализа, опубликованного в 2010году (EBCTCG,2010) у 4127 больных моложе 50 лет с положительным статусом рецепторов стероидных гормонов в опухоли применение тамоксифена привело к снижению риска развития рецидива заболевания на 19%, риска смерти от РМЖ – 13%.

Большое количество рандомизированных исследований вошли в мета-анализ, проведенный объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы (EBCTСG)  с 2005-2010гг. В анализ было включено более 30000 больных, включая данные НИИ онкологии им. период наблюдения составил не менее 10 лет (, 2010; и соавт.,2007,2011,2012). Было выяснено, что применение тамоксифена уменьшало риск рецидива на 25%, риск смерти - 17%.гормонотерапия препаратом тамоксифен проводилась без подавления функции яичников. Снижение риска рецидива заболевания при приеме тамоксифена на протяжении 1 года – равнялось 16%, 2 лет – 27%, 3-5 лет – 38%. Риск смерти снизился на 11,18 и 24% соответсвенно (EBCTСG,2005;2010).

В 2005 году EBCTCG было проведено исследование с учетом уровня ЭР в первичной опухоли у значительной части пациенток. Риск рецидива при приеме тамоксифена в течение 1 года снижался на 20%, в течение 2 лет – 29%, 5 лет – 47%; снижение риска смерти достигло11% и 26% соответственно. Для больных с ЭР отрицательными опухолями улучшения от лечения не было. Наблюдалось снижение риска развития рака противоположной молочной железы при гормонотерапии  тамоксифеном  в течение 1 года на 13%( р>0,5), 2 лет - 26% (2р=0,004), 5 лет – 47%(2р<0,00001). Этот эффект не был связан со статусом рецепторов стероидных гормонов (ЭР), т. е. снижение частоты рака контралатеральной молочной железы наблюдалось как при ЭР(+), так и при ЭР(-) статусе опухоли (EBCTСG,2005).

После проведенияпредварительной химиотерапии гормонотерапия препаратом тамоксифен (без подавления функции яичников) дает дополнительное снижение риска рецидива заболевания и повышает общую выживаемость и безрецидивную выживаемость. В группе из 485 пациенток 97% имели ЭР(+) опухоли и получали химиотерапию +гормонотерапию тамоксифеном в течение 5 лет, было отмечено снижение риска рецидива на 50% ( стандартное отклонение 8%), снижение риска смерти – 47% (стандартное отклонение 9%), по сравнению с группой из 460 больных, получавших только химиотерапию. Эта закономерность относилась к больным как моложе, так и старше 50 лет  (EBCTСG,2005).

При последнем анализе эффективности тамоксифена отмечено, что его защитное действие сохраняется значительно больше периода его применения и не прерывается при 15 летнем наблюдении (EBCTСG,2012).

Ряд авторов (Cohen I. и соавт.,1999; Decensi A. и соавт.,2003) исследовали биологически оптимальную дозу тамоксифена, способную вызвать лечебный эффект и нивелировать побочные эффекты. Исследования показали, что доза 20 мг/сутки может быть уменьшена до 5 или 1 мг/сутки при сохранении антипролиферативного воздействия на РМЖ(Cohen I. и соавт.,1999; Decensi A. и соавт.,2003).

В исследовании, проведенном в Европейском институте онкологии (Cohen I. и соавт,1999; Decensi A. и соавт.,2003; Guerrieri-Gonzaga A. и соавт.,2009) было включено 680 пациентов с Ca in situ, средний возраст больных составил 51 год ( от 24 до 84 лет). 81 (12%) были в возрасте  40 лет и моложе.

351 (50%) женщин находились в пременопаузе; 21% - имели семейный анамнез РМЖ. У 82% пациентов РМЖ был умеренно или высокодифференцированным.

309(45%) пациентов с ЭР(+) получали низкие дозы тамоксифена  (5 мг/сутки или 20 мг в неделю), 317 пациенток не получали системного лечения (вне зависимости от лучевой терапии), среднее время приема тамоксифена составило 32 месяца (от 0,1 до 73 месяцев), средний срок наблюдения за обеими группами – 66 месяцев (от 11 до 132 месяцев).

Характерно, что рак эндометрия наблюдался в одном случае, когда применялся тамоксифен, против двух, когда системного лечения не проводилось. У пациенток с очень высоким уровнем содержания  ЭР и ПР и не получавших тамоксифен, чаще наблюдался рецидив  заболевания по сравнению с теми, кто получал тамоксифен при тех же значениях рецепторов. При более низких значениях ЭР и ПР прием тамоксифена в низких дозах не оказал существенного положительного воздействия.

Также были проанализированы  результаты в зависимости от статуса HER – 2/ neu  и уровня ЭР и ПР.

У пациенток с гиперэкспрессией рецепторов  ЭР и ПР и HER -2/ neu негативными, в группе без лечения частота рецидивов была выше, чем среди принимавших низкие дозы тамоксифена. Аналогичные результаты получены при высоких значениях ЭР и ПР и HER - 2/ neu позитивных опухолях. Наличие высоких значений ПР показало эффективность низких доз тамоксифена, тогда как при невысоких значениях ПР прием тамоксифена не был эффективным.

Результаты исследований(Cohen I. и соавт.,1999; Decensi A. и соавт., 2007; Decensi A. и соавт.,2003) показывают, что при наличии высокой экспрессии ЭР при раке in situ риск рецидива выше, чем при низкой экспрессии ЭР. Согласно результатам ряда авторов(Bardou VJ. и соавт., 2003; Dowsett M. и соавт.,2008; Lamy P. J.и соавт.,2002; Ravdin P. M.и соавт.,1992 ), рецепторы прогестерона являются важным признаком чувствительности опухоли к тамоксифену, поскольку при высокой экспрессии ПР при приеме тамоксифена в адъювантом режиме риск рецидива заболевания был самый низкий (Decensi A. и соавт,2007).

Результаты исследований этих же авторов подтверждают мнение о том, что низкие дозы тамоксифена для лечения дуктального рака in situ с высокой экспрессией ЭР и ПР (Cuzick J. и соавт.,2003) снижают вероятность рецидива заболевания на 40%.

Однако, в проведенных исследованиях отсутствовала систематическая оценка неблагоприятных проявлений тамоксифена (тромбоэмболии, катаракта, гиперплазия эндометрия).

Промежуточные результаты II фазы клинических исследований не указывают на изменения частоты гиперплазии эндометрия и тромбоза глубоких вен у пациентов в менопаузе при применении низких доз тамоксифена и без него(Cohen I. и соавт.,1999; Guerrieri-Gonzaga A. и соавт.,2009).

Проводимые в настоящее время испытания III фазы(Guerrieri-Gonzaga A. и соавт.,2001) у здоровых женщин (гормонозаместительная терапия) могут со временем дать дополнительную информацию о безопасности и токсичности 5 мг/день тамоксифена в превентивном режиме.