Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы (стр. 7 )

Curigliano с соавт. (2009) провели анализ «случай–контроль», включавший данные о 150 больных РМЖ pT1a-bN0M0 с гиперэкспрессией HER2, не получавших трастузумаб либо адъювантную химиотерапию. 79 больных (53%) имели положительные гормональные рецепторы (РЭ+/ПР+), 85 больных (56.6%) классифицировались как рТ1а и 65 больных (43.3%) – как рТ1b. Мультифакторный анализ при ЭР(+ )и/или ПР(+) показал отягощенный прогноз при HER-2/neu(+) РМЖ (HR 5.1). Данные результаты демонстрируют высокую отрицательную прогностическую значимость формально «благоприятного» ЭР(+) РМЖ. Когда схожий анализ был проведен отдельно для опухолей категории рТ1а и pT1b получены такие же результаты, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии высокой экспрессии HER2 уже на самых ранних стадиях РМЖ.

Gonzalez-Angulo c соавт. (2009 ) идентифицировала в базе данных онкологического центра M. D.Anderson – 965 женщин с минимальным РМЖ. 323 (33.5%) из них имели опухоли менее 5 мм и 642 (66.5%) – опухоли от 5 до 10 мм. 98 (10%) женщин из обеих групп имели статус HER-2/neu(+). Именно эти пациентки (HER-2/neu(+)) имели худшие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (77% против 95%, р=0.0001) и 5-летней безметастатической выживаемости (86.4% против 97.2%, р=0.0001). После коррекции по гормональнорецепторному статусу, размеру опухоли, степени злокачественности пациентки с HER-2/neu(+) статусом имели значительно более высокий риск рецидива (HR, 2.68) и отдаленного метастазирования (HR, 5.3).  Когда все исследованные больные были сгруппированы согласно подтипа РМЖ оказалось, что женщины с HER-2/neu(+) раком имели более чем в 5 раз превышающий риск местного рецидива и появления отдаленных метастазов по сравнению с больными с ЭР(+)/ПР(+) опухолями. 

Следовательно,  повышенная экспрессия HER-2/neu  наблюдается относительно редко (не более чем в 10% случаев) при минимальных РМЖ (pT1a-bN0M0). Однако, опухоли с таким признаком относятся к группе высокого риска, превышающего как минимум в два раза риск рецидива, наблюдающегося при HER-2/neu РМЖ.

Таким образом, за последнее время отмечаются положительные сдвиги в подходах к диагностике и лечению рака молочной железы I-IIА стадий, однако, существуют еще много нерешенных вопросов, в отношении минимальных РМЖ (T1a-bN0M0) в целом характеризующихся хорошим прогнозом, но при определенных обстоятельствах приобретающие агрессивное течение с ранним отдаленным метастазированием.

ГЛАВА II

Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе данных о больных операбельным раком молочной железы (I-IIа - IIb),  находившиеся на лечении в НИИ онкологии им. . У 465 женщин оказался минимальный инвазивный рак молочной железы (р)T1a-bN0M0. Использована база данных Канцер - регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава России за период с 2000 по 2012гг. Исключены из исследования больные с распространением большим чем (р)T1cN0M0, с двусторонним раком молочной железы, а также пациентки, получавшие лечение по поводу рецидивов и метастазов рака молочной железы.

Ряд авторов (Gallager,1971; Silverstein,1997) к минимальным опухолям относят протоковый рак in situ (DCIS) и  инвазивный рак молочной железы размером до 1 см в наибольшем диаметре при отсутствие метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Согласно международной классификации по  системе TNM (пересмотр 2002г.) эти опухоли кодируются как (р)T1(a-b)N0M0. Общее число больных I стадией, включая категорию рT1c (от 1,0 до 2,0см) равнялось 1384.

В диссертационной работе рассматриваются особенности клинического течения заболевания, характер и результаты проведенного лечения. Учитывались различные факторы характеризующие больную: возраст, репродуктивный и менопаузальный статус, а также биологические характеристики опухоли: гистологический тип опухоли, стадия по системе TNM, размер опухолевого узла, экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ЭР и/или ПР) и Her 2-neu, степень злокачественности по Ellis-Elston, экстенсивный внутрипротоковый компонент (EIC), наличие мультифокальности, инвазии опухолью лимфатических и/или кровеносных капилляров.

Изучена эффективность различных схем адъювантной химиотерапии и гормонотерапии. Изучена общая и безрецидивная выживаемость после органосохраняющих операций молочной железы и радикальной мастэктомии.

Рис.1 Распределение больных минимальным РМЖ в зависимости от стадии

К 0 стадии отнесли рак Педжета (без инвазии) и протоковую карциному in situ (у 52 женщин - 11,2%).

У 413 женщин из 1384 больных РМЖ I стадии размер опухоли не превышал 1 см (pT1a-bN0M0). Эти больные разделены на две группы: первая группа – размер опухолевого узла до 0,5см (T1aN0M0) (63 человек), что составляет 13,5 % от общего числа пациенток минимальным РМЖ, включенных в исследование. Во второю группу включены пациентки с размером опухолевого узла от 0,5 см до 1 см в наибольшем измерении (T1bN0M0) – (350 человека),  75,3 % от общего числа больных  минимальным раком (413 больных категории (p)T1a-bN0M0 и 52 больных карциномой in situ (всего 465 больных).

Первый этап. Лечение всех больных, включенных в исследование, начиналось с хирургического вмешательства.

При подозрении на рак молочной железы или неясном характере определяемого при клиническом или маммографическом исследовании уплотнения женщины подвергались различного рода биопсиям.

Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе больным выполнялись либо тонкоигольная пункционная биопсия с дальнейшим цитологическим исследованием, либо трепан-биопсия или стереотаксис биопсия и гистологическое исследование полученного материала. В ряде случаев выполнялась экцизионная биопсия опухолевого узла со срочным гистологическим исследованием.

Диагностика минимального рака молочной железы.

Ультразвуковое исследование молочных желез в первую очередь выполнялось молодым женщинам в возрасте до 35 лет включительно, с наличием плотной, выраженной структуры молочных желез. Обнаружение неясного уплотнения служило показанием к выполнению пункционной тонкоигольной биопсии или трепан-биопсии под контролем УЗИ.

Маммографическое исследование выполнялось в первую очередь женщинам старше 35 лет, молодым женщинам с подозрением на злокачественную опухоль в молочной железе. Исследование проводилось в двух проекциях: краниокаудальной и боковой.

При обнаружении участков повышенной плотности, микрокальцинатов, локальной деформации структуры молочной железы, т. е. при непальпируемых опухолях  выполнялась стереотаксическая биопсия. Она проводилась с помощью стереотаксического биопсийного блока. Процедура выполнялась под местной анестезией с использованием игл для трепан-биопсии калибром 11G или 14G. В ходе каждой биопсии производился забор от 6 до 20 образцов (в среднем 10). Количество образцов зависело от характера получаемой ткани. В случае преобладания жировой ткани (особенно при диффузной микрокальцификации)  количество образцов увеличивалось для того, чтобы вероятность получения опухолевой ткани оставалась высокой.

Для подтверждения точности биопсии после завершения  каждой процедуры всегда выполнялась контрольная маммография, а при наличии скопления микрокальцинатов производилось рентгенологическое исследование полученных образцов. Полученный материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для верификации диагноза и для определения степени злокачественности по Ellis-Elston, уровня  рецепторов эстрогенов и прогестерона и экспрессии HER-2/nеu.

Методы лечения.

Проведена оценка эффективности локальных и системных методов лечения минимальных форм рака молочной железы. Хирургическое вмешательство выполнялось в объеме: органосохраняющей операции типа секторальной резекции, дополняемой аксиллярной лимфодиссекцией (нижней группы аксилярных лимфоузлов или полной), органосохраняющей операции с биопсией сигнальных лимфатических узлов, ампутации молочной железы, мастэктомии.

Использовалось два способа идентификации сигнальных лимфатических узлов. При контрастно-визуальном способе рядом с опухолью вводилась специальная краска – 1% раствор синего изосульфата (Lymphazurin). При этом происходит прокрашивание лимфатического узла, и сигнальный лимфатический узел выявляется наглядно во время хирургического  вмешательства. При изотоп-ассоциированном методе изотопный препарат вводился подкожно рядом с опухолью за день до операции. При лимфосцинтиграфии место на коже с наибольшей г-активностью маркировалось как проекция сигнального лимфатического узла.

Табл.3

Распределение больных минимальным раком молочной железы в зависимости от вида хирургического вмешательства.

Секторальная резекция молочной железы+ биопсия сигнальных лимфоузлов	Органосохраняющая операция молочной железы + биопсия сигнальных лимфоузлов	Мастэктомия по Patey
Карцинома in situ	17	13	22
Инвазивный протоковый рак T1aN0M0	13	32	18
Инвазивный протоковый рак T1bN0M0	26	201	123
Всего	56	246	163

Во время операции узлы идентифицировались при помощи г-детектора Finder, направлялись на срочное гистологическое исследование, по результатам которого решался вопрос об объеме лимфодиссекции. При выполнении органосохраняющих операций расстояние от края опухолевого узла до края резекции составляло не менее 1,0см.

Химио-, лучевая и гормонотерапия проводились только в адъювантном режиме. Выбор местного и системного лечения зависел от возраста больной, менопаузального статуса, степени злокачественности опухоли (G), уровня экспрессии стероидных гормонов (ER, PR), статуса Her-2 рецепторов, наличия внутрипротокового компонента.

Химиотерапия проводилась при рецептор-негативных опухолях и включала стандартные схемы: FAC, CMF, АC.