Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме (стр. 4 )

По данным непрямой артериографии у большинства больных среднетяжелой и тяжелой БА в период обострения увеличено центральное (аортальное) САД на 20-40% от нормы. В среднем по группе больных БА аортальное САД составило 146,6±10,9 мм рт. ст. (р<0,05). Однако, в отличие от ХОБЛ, в фазу ремиссии происходит нормализация этих показателей, что свидетельствует о транзиторном характере систолической аортальной гипертензии при БА (рис. 5).

Рисунок 5. Соотношение центрального и периферического систолического артериального давления у здоровых и больных БА.

Анализ взаимоотношений механических свойств аорты и ЦАД показал, что на уровень повышения ЦАД в период обострения БА существенное влияние оказывают избыточная артериальная ригидность и ускоренное отражение пульсовой волны (увеличение СПВА и ИА).

На рисунке 6 продемонстрированы оригинальные протоколы измерения систолического давления в аорте методом неинвазивной артериографии у здорового человека и больного БА. В первом случае уровень систолического АД в аорте на 12 мм рт. ст. ниже, чем в плечевой артерии. Это соответствует имеющимся в литературе данным о том, что у здоровых молодых людей САД в плечевой артерии выше, чем в аорте на 10-20 мм рт. ст. [CAFE Study, 2006; I. B. Wilkinson, 2001, S. Laurent, 2006]. В то же время у больного с обострением тяжелой БА уровень САД в аорте не только не ниже, он на 7 мм рт. ст. превышает уровень брахиального АД. Действительно, в патологических условиях соотношения между ЦАД и периферическим АД могут нарушаться вплоть до их инверсии, что является одним из показателей транзиторного или стабильного нарушения механических свойств артериального русла [S. Laurent, 2006].

А – у здорового человека

Б – у пациента с тяжелой БА в период обострения

Рисунок 6. Уровни систолического давления в аорте по данным неинвазивной артериографии.

Естественный градиент жесткости имеет важное физиологическое значение, а его нарушение – существенные патофизиологические последствия. Аортальное САД является давлением, непосредственно определяющим постнагрузку на ЛЖ и оказывает выраженное влияние на функционирование миокарда и сосудистой системы в целом [, 2006; S. Laurent, 2006]. Повышение давления в восходящей аорте увеличивает метаболические потребности ЛЖ и способствует формированию его гипертрофии, ухудшает диастолическое расслабление, и в конечном счете снижает насосную функцию сердца [M. E. Safar, 2007]. В подтверждение этому в нашем исследовании выявлена прямая сильная корреляционная связь аортального САД с ИПИ, характеризующим сократительную способность миокарда ЛЖ. Из этого следует, что помимо известных факторов, снижение сократительной способности миокарда ЛЖ при ХОБЛ может быть обусловлено увеличением САД. Более того, хроническое повышение ЦАД является одним из замыкающих компонентов «порочного круга» дальнейшего увеличения кардиоваскулярного риска и маркером поражения органов-мишеней. Несмотря на то, что исследование ЦАД нельзя рассматривать как альтернативу классическому методу измерения АД на плечевой артерии, неинвазивное исследование ЦАД при заболеваниях органов дыхания может быть полезно для более точной оценки кардиоваскулярного риска. Наиболее высокий риск повышения ЦАД и сердечно-сосудистых осложнений имеет место у больных ХОБЛ, пациентов с обострением тяжелой БА и особенно у лиц с сопутствующей АГ. Результаты измерений ЦАД могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев стратификации риска болезней органов дыхания и их осложнений. Ранняя диагностика нарушений ЦАД (аортальной гипертензии или гипотензии) позволит своевременно скорректировать терапию и предотвратить неблагоприятные последствия гемодинамических расстройств.

С целью изучения патогенетических основ формирования артериальной ригидности при ХОБЛ и БА нами исследованы некоторые наиболее типичные метаболические нарушения, затрагивающие весь организм пациентов с изучаемыми заболеваниями – мы оценили уровни системного воспаления, оксидативного стресса и нитрооксидемии с последующим сопоставлением этих данных сведениям об артериальной ригидности. Полученные нами данные свидетельствуют, что в период обострения и ХОБЛ, и БА наблюдается резкое снижение парциального напряжения кислорода в крови, нарастает уровень системного воспаления и оксидативного стресса. В период обострения в крови повышен уровень универсального провоспалительного цитокина ФНО-a, обнаружены специфические сдвиги в цитокиновом статусе больных ХОБЛ и БА. В частности, зарегистрировано снижение уровня провоспалительного ИЛ-12 за счет усугубляющейся недостаточности продукции ИЛ-12р40 и дефицита ИЛ-12р70, а так же неоднозначность изменений в структуре противовоспалительных цитокинов, характеризующаяся гиперпродукцией ИЛ-13 у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ, но снижением его синтеза при тяжелом течении и общей недостаточностью ИЛ-4 и ИЛ-10. При обострении БА наблюдалось повышение уровня субъединицы р40 ИЛ-12 в плазме на фоне сниженного общего содержания ИЛ-12 (р70) и повышения соотношения ИЛ-12 р40/р70, а так же снижение содержания ИЛ-10, ИЛ-4 при тяжелом течении заболевания и достоверное повышение уровня ИЛ-13. В фазу ремиссии, при стихании острых процессов воспаления в дыхательных путях, зарегистрировано достоверное уменьшение содержания в крови ФНО-а (для больных БА в среднем в 2,4 раза, для больных ХОБЛ в значительно меньшей степени), что соответствует уменьшению выработки медиаторов воспаления и относительной стабилизации системы цитокинов в период ремиссии. Однако при ХОБЛ содержание ФНО-а в периферической крови оставалось достоверно повышенным даже в периоды ремиссии. В целом при ХОБЛ динамика отдельных показателей цитокинового статуса хотя и была положительной, но не достигала нормализации даже при легком течении заболевания. В период ремиссии БА баланс отдельных пулов цитокинов приближался к норме, в частности, содержание противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-10 повышалось в несколько раз по сравнению с периодом обострения.

При анализе цитокинового баланса с использованием ЦИ выявлен резкий сдвиг в сторону воспаления, наиболее значительный в период обострения ХОБЛ тяжелого течения с положительной динамикой в фазу ремиссии заболевания, но без достижения ЦИ контрольных значений даже при I стадии ХОБЛ, когда минимальные показатели в период ремиссии превышают контрольный уровень почти в 2 раза. Эти данные подтверждают постоянную персистенцию хронического системного воспаления при ХОБЛ начиная с первых стадий болезни. В то же время при БА в период обострения ЦИ характеризовался резким увеличением, превышающим контрольные значения при обострении среднетяжелой БА в десятки, а при обострении тяжелой БА сотни раз. При этом в период ремиссии у всех больных БА ЦИ значительно снижался, отражая стабилизацию активности воспаления, но в подавляющем большинстве случаев без полной нормализации. Таким образом, очевидны патогенетические различия проявлений системного воспалительного процесса при ХОБЛ и БА со специфическими чертами и высокой стабильностью при ХОБЛ.

Оценка баланса системы оксидантной-антиоксидантной системы с использованием соотношения ООА/ОАА показала повышение оксидативного индекса в фазу обострения ХОБЛ и БА по сравнению с контролем, особенно при III стадии ХОБЛ, указывая на резкий сдвиг равновесия в сторону прооксидативных процессов. В период ремиссии обоих бронхолегочных заболеваний напряжение оксидативного стресса достоверно уменьшалось, однако выраженный оксидативный дисбаланс сохранялся у пациентов с ХОБЛ и при тяжелом течении БА, что способствует поддержанию хронического системного воспаления.

В период обострения в условиях выраженных обструктивных нарушений и нарастания гипоксемии а так же выраженного цитокинового и оксидативного дисбаланса содержание метаболитов NO плазмы крови было достоверно снижено у всех пациентов с ХОБЛ и БА. По нашим данным, наиболее низкие концентрации NOn - обнаружены у больных ХОБЛ тяжелого течения (4,6±0,25 мкМ/л (p<0,05)). В период ремиссии содержание NOn - у всех больных ХОБЛ и БА повышалось, но при ХОБЛ во всех случаях не достигало контрольных значений, характеризуя сохранение нарушения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия даже вне обострения заболевания, тогда как при БА почти в половине случаев уровень метаболитов NO в крови вне обострения заболевания достигал нормальных значений. В таблицах 8 и 9 представлены средние показатели обсуждаемых метаболических нарушений у пациентов с БА и ХОБЛ.

Таблица 8

Средние показатели оксидемии, нитрооксидемии, оксидативного дисбаланса и системного воспаления при ХОБЛ в период ремиссии

Показатель	ХОБЛ Ι ст. n = 42	ХОБЛ Ι Ι ст. n = 53	ХОБЛ Ι Ι Ι ст. n = 31	Контроль n = 45
SaO2, %	95,8±1,9	90,6±1,3**	84,8±2,4***	96,3±2,6
NOn-, ммоль/л	7,9±0,38***	6,1±0,5***	4,6±0,25***	18,6±0,96
ЦИ, у. е.	0,97±0,01**	3,42±0,26***	16,05±1,09***	0,42±0,029
ООА/ОАА, у. е.	0,69±0,02	0,93±0,03*	1,03±0,02**	0,58±0,02

Примечание: достоверность различий показателей больных ХОБЛ с группой контроля: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,005.

Таблица 9

Некоторые иммуно-биохимические показатели у больных БА в стадии

обострения и ремиссии

Показатели	Среднетяжелая БА n=48	Тяжелая БА n=36	Контроль n=45
SaO2, %	91,4±2,1*	82,7±2,5*	96,3±2,6
95,8±1,9	92,6±1,3°
NOn-, ммоль/л	12,0±0,88*	6,25±0,5*	18,6±0,96
16,2±1,1	7,8±0,38*
ЦИ, у. е.	84,5±5,2*	112,1±7,3*	0,42±0,029
3,8±0,26*,°	8,2±0,9*,°
ООА/ОАА, у. е.	0,71±0,02*	0,97±0,03*	0,58±0,02
0,62±0,01	0,88±0,03*

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней – в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп больных БА и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии: один значок – р<0,05, два – р<0,01, три – р<0,001.

Таким образом, даже вне обострения заболевания, у подавляющего большинства пациентов с ХОБЛ персистируют такие нарушения, как оксидативный дисбаланс, характерный системный дисбаланс цитокинов, гипонитрооксидемия. Для БА данный комплекс метаболических нарушений характеризуется гораздо большей, по сравнению с ХОБЛ, лабильностью и внутренней спецификой, что и определяет различия в патогенезе обсуждаемых заболеваний. В свою очередь механизмы, связанные с оксидативным дисбалансом и системным воспалением являются ведущими в процессе формирования структурных изменений в стенках артерий и миокарда [, 2002; , 2002; , 2000; M. E. Safar, 2007]. В литературе имеются данные, подтверждающие взаимосвязь избыточной жесткости сердца и сосудов с гипоксемией, системным воспалением, оксидативным и протеиназным дисбалансом [, 2003; Miller J. J., 2006; S. J. Zieman, 2005]. Однако до настоящего времени вопросы, касающиеся патогенеза сердечно-сосудистого ремоделирования при бронхолегочных заболеваниях остаются не достаточно освещенными.

Проанализировав взаимосвязь состояния механических свойств аорты с метаболическими нарушениями при ХОБЛ и БА, мы пришли к следующим выводам. В целом, показатели жесткости аорты и ЛЖ тесно коррелируют с уровнями гипоксемии, гипонитрооксидемии, оксидативного стресса, системного воспаления, что, по нашему мнению, является отражением однонаправленного влияния на стенки миокарда и аорты патологических факторов ХОБЛ и БА и доказательством важной роли этих факторов в формировании избыточной артериальной ригидности при этих заболеваниях. Однако патогенез сердечно-сосудистого ремоделирования при обсуждаемых заболеваниях имеет свои особенности (табл. 10, 11). Так, ухудшение эластичности сосудистого русла при нарастании тяжести ХОБЛ от I ко II стадии ассоциируется прежде всего с увеличением тяжести гипоксемии, воспаления, оксидативного стресса и длительностью воздействия этих факторов.

Таблица 10

Значение коэффициента корреляции (r) между показателями артериальной и миокардиальной ригидности и некоторыми клинико-биохимическими характеристиками больных ХОБЛ

Показатели	Тяжесть	Длительность	NOn-	SaО2	ЦИ	О/А
СПВА	0,42*	0,44*	-0,34*	-0,29	-0,01	0,39*
ИА	0,45*	0,52**	-0,43*	-0,23	-0,14	0,36*
ИПС/ИПД	0,72***	0,65**	-0,74***	-0,82***	0,89***	0,75***

Примечание: коэффициент корреляции достоверен * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

По данным корреляционного анализа, СПВА и ИА были связаны с гипоксемией (r = -0,46 и r = -0,49 (р<0,01)) и уровнем NO (r = -0,53 и r = -0,39 (р<0,01)). Наиболее тесной оказалась корреляция индекса ИПС/ИПД с ЦИ r = 0,89 (p<0,001). Влияние факторов агрессии на сосудистую систему наиболее ярко выражено при обострении болезни, что может объяснять определенное значение функционального компонента в формировании артериальной ригидности. Однако наибольший эффект на формирование жесткости аорты и ремоделирование сердца оказывают метаболические нарушения, постоянно присутствующие в организме больного ХОБЛ, даже в период стабильного течения заболевания, что обеспечивает стабильность нарушения артериальной и миокардиальной ригидности. В дальнейшем, при утяжелении ХОБЛ в патогенез артериальной ригидности включаются и иные механизмы, в частности, связанные с функциональным состоянием миокарда. По нашему мнению, с учетом сложного патогенетически обусловленного характера формирования и высокой клинической значимости, повышение ригидности миокарда и центральных артерий можно расценивать как системное проявление ХОБЛ.

Таблица 11

Значение коэффициента корреляции (r) между сердечно-сосудистыми

показателями и некоторыми клинико-биохимическими характеристиками у больных БА

Показатели	NOn-	SaО2	ЦИ	О/А
СПВА	-0,43**	-0,84***	0,80***	0,49**
ИА	-0,29	-0,79***	0,78***	0,31*
ИПС/ИПД	0,12	-0,09	0,48*	-0,15

Примечание: коэффициент корреляции достоверен: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

Нарушение механических свойств аорты при обострении БА так же зависит от тяжести заболевания. Степень повышения артериальной ригидности связана с уровнями гипоксемии, гипонитрооксидемии, оксидативного и воспалительного индексов и их высокой лабильностью в периоды обострения и ремиссии. Корреляционный анализ показал, что оба показателя (СПВА и ИА) были тесно связаны с гипоксемией (r = -0,92 и r = -0,87 (р<0,01)) и ЦИ (r = 0,90 и r = 0,86 (р<0,01)). Менее тесно, но отчетливо СПВА и ИА коррелировали с уровнем NO (r = -0,54 и r = -0,36 (р<0,01)) и ООА/ОАА (r = 0,61 и r = 0,46 (р<0,01)). Это указывает на существенную роль системных проявлений в формировании и транзиторном характере артериальной ригидности при БА.

Отдельно хотелось бы подчеркнуть, что в соответствии с данными литературы, важная роль в развитии структурных изменений в стенках артерий в процессе формирования их ригидности принадлежит NO [S. J. Zieman, 2005]. С концентрацией NO в крови наиболее тесно был связан такой показатель неинвазивной артериографии, как индекс ИПС/ИПД (r = -0,74 (p<0,01)) и степень его изменения при ФН (r = -0,86 (p<0,01)) у больных ХОБЛ. Уровень СПВА коррелировал с NOn - (r = -0,34 (p>0,05)), еще теснее с NOn- крови был связан показатель ΔСПВА (r = 0,62 (p<0,05) и ΔИА (r = 0,50 (p<0,05) при ФН, а так же показатель соответствия центрального АД периферическому. Таким образом, существенным фактором нарушения эластичности аорты у больных ХОБЛ может являться гипонитрооксидемия (рис. 7).

Показатели базальной концентрации метаболитов NO крови пациентов с БА так же оказались ассоциированными с основными характеристиками артериальной ригидности, в частности корреляция NOn - с СПВА составила r = -0,43 (p<0,01), с САД в аорте r = -0,48 (p<0,01). Установлено, что в реакции адаптации к периодической гипоксии важную роль играет эндотелий и, в частности, изменение экспрессии генов, кодирующих разные формы NO-синтазы и сосудистых NO-зависимых реакций и антиапоптотических механизмов [, 2005]. Таким образом, сосудистый эндотелий и нитрооксидергические механизмы, наряду с другими факторами, играет одну из центральных ролей в нарушении жесткости артерий при ХОБЛ и БА, а так же в восстановлении демпфирующих свойств артерий больных БА в межприступный период. Важно, что полнота восстановления механических свойств артерий больных БА в период ремиссии и выработка соответствующих адаптационных механизмов в артериальной системе тесно связана с сохранением анатомо-физиологической целостности эндотелия, гладких миоцитов и других структурных компонентов стенки сосуда.