Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме (стр. 5 )

Контроль ХОБЛ ΙΙΙ ст ХОБЛ ΙΙΙ ст ХОБЛ ΙΙΙ ст

Рисунок 7. Функциональная характеристика артериальной ригидности и метаболические нарушения при ХОБЛ.

Известно, что одним из важных, клинически значимых проявлений сосудистой дисфункции нередко становится нарушение регионального соответствия кровотока, которое оказывает существенное влияние на дальнейшее течение любого заболевания [, 2005]. Недостаточно изученным в патогенезе бронхолегочных болезней до настоящего времени остается динамическое ухудшение церебрального метаболизма, способное приводить к нарушению ментальных функций [, 2001; T. S. Shim, 2001]. Одним из причинных факторов дисфункции ЦНС при этом считается неадекватная гемоперфузия головного мозга, главным последствием которого является нарушение интегральной функции ЦНС и неадекватность кровоснабжения различных областей, в том числе самого головного мозга [, 2002; , 2001; , 2005; T. S. Shim, 2001]. Важной чертой мозгового кровообращения является высокая роль автономной ауторегуляции, обеспечивающая сравнительную независимость церебральной гемодинамики от сдвигов в системном кровообращении [, 2000; , 1992].

Вазоактивные тесты позволили обнаружить достоверные различия сосудодвигательных реакций животных с БА и ХОБЛ (табл. 12). Так, у мышей с БА была выявлена чрезмерная ЭЗВД артерий церебрального и каротидного бассейнов, по сравнению с контролем (p<0,01). В то же время у животных с ХОБЛ стимуляция аппарата ЭЗВД вызывала патологическую парадоксальную вазоконстрикцию в обоих регионах сосудистого русла. При этом ЭНЗВД мозговых и сонных артерий была достоверно снижена у большинства мышей с обоими формами обструктивных болезней легких (p<0,001). Во время констрикторных тестов в группе БА наблюдался дискордантный ответ ЭЗВК артерий церебрального и каротидного бассейнов: среднемозговой артерии ослабленный, а сонной - усиленный (p<0,05). Одновременно изменения ЭНЗВК были диаметрально противоположные. У животных с ХОБЛ ЭЗВД обеих артерий была симметрично усилена (p<0,01). ЭНЗВК церебральных сосудов при ХОБЛ сохранялась в пределах нормы, а магистральных сосудов существенно снижалась (p<0,01).

Таблица 12

Результаты исследования вазомоторной функции магистральных и церебральных артерий при БА и ХОБЛ

Показатель	Контроль n=10	БА n=30	ХОБЛ n=30	р
СМА	ЭЗВД, %	4,26+0,38	8,75+0,79**	-1,56+0,11***	< 0,001
ЭНЗВД, %	15,07+1,36	5,26+0,47***	3,22+0,29***	< 0,05
ЭЗВК, %	-11,49+1,03	-6,25+0,56**	-23,13+2,08**	< 0,001
ЭНЗВК, %	-8,08+0,73	-11,18+1,01*	-10,41+0,94	нд
ОСА	ЭЗВД, %	7,33+0,66	11,60+1,04*	-6,44+0,58***	< 0,001
ЭНЗВД, %	20,86+1,88	7,10+0,64**	6,40+0,58**	нд
ЭЗВК, %	-20,65+1,24	-25,60+1,54*	-34,11+3,07**	< 0,001
ЭНЗВК, %	-25,50+2,30	-13,15+1,18**	-19,43+1,75*	< 0,01

Примечание: СМА – среднемозговая артерия, ОСА – общая сонная артерия. Достоверность различий между контрольной группой: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - р<0,001, нд – отличия недостоверны.

Выявленная в нашем исследовании чрезмерная активация дилатационного звена вазомоторного аппарата при БА, преимущественно за счет эндотелийзависимого механизма, соответствует сведениям о повышенной концентрации NO в периферической крови при БА и усиленном выделении NO в выдыхаемом воздухе в поздней фазе ответа на аллерген, когда противовоспалительные цитокины вызывают экспрессию индуцибельной NO-синтазы [, 2006; , 2005]. В то же время парадоксальная вазоконстрикция в ответ на ЭЗВД-стимуляцию при ХОБЛ связана с эндотелиальной дисфункцией, являющейся типичным элементом патогенеза ХОБЛ, когда при глубоком угнетении функционального статуса эндотелия наблюдается снижение его дилатационной способности вплоть до ареактивности или инверсии реакции на обычные релаксирующие стимулы [, , 2005]. Ингибиция миогенной дилатации при БА и ХОБЛ обусловлена патогномоничной для ХОБЛ и обострений БА гипоксией, инициирующей снижение восприимчивости гладкомышечных клеток сосудов к нитровазодилататорам [, 2003]. Кроме того, при ХОБЛ наблюдается ремоделирование стенок артерий, в результате которого повышается их жесткость, артерия теряет способность к нормальному реагированию на предъявляемые воздействия [, 2005].

Усиление ЭЗВК сонных артерий у мышей с БА взаимосвязано с системным воспалением и повышенной выработкой поврежденными эндотелиацитами эндотелина-1, снижением синтеза простациклина, а так же дефицитом резервов эндогенного NO [, 2005; E. Nikolaou, 2003]. При этом, зарегистрированные ослабление ЭЗВК и прирост ЭНЗВК церебральных артерий могут быть индуцированы повышенной активностью нитрооксидергической системы эндотелия мозговых сосудов на фоне увеличения плотности альфа1-адренорецепторов мембраны эндотелиоцитов, чувствительных к экзогенному норадреналину, что возможно обусловлено механизмами автономной регуляции церебрального гомеостаза [, 2002; , 1999].

Выявленные в исследовании достоверные различия вазомоторных реакций сосудистого эндотелия мозговых и сонных артерий были положены в основу интегральной оценки вазомоторной активности сосудистого эндотелия путем вычисления индекса регионального соответствия (ИРС). Анализируя значения ИРС установлено, что у подавляющего большинства здоровых мышей вазомоторные реакции магистральных артерий превышали колебания диаметра мозговых артерий, что определяется метаболическими запросами кровоснабжаемых областей и соответствует известным особенностям ауторегуляции мозгового кровотока [, 1992; , 1999; , 2001]. Вычисление ИРС позволило оценить взаимосвязи вазомоторных эффектов различных областей сосудистой системы при обструктивных заболеваниях легких (табл. 13). Величины ИСР указывали на нарушение функционального состояния вазомоторного аппарата церебральных и магистральных артерий.

Таблица 13

Региональное соответствие вазомоторных реакций магистральных и

церебральных артерий

ИРС, у. е.	Контроль n=10	БА n=30	ХОБЛ n=30	р
Среднее значение	182,4±5,3	157,1±3,2*	247,4±6,2**	< 0,01
ЭЗВД	172,8±6,1	133,1±2,7*	412,8±9,7***	< 0,001
ЭНЗВД	158,0±4,1	155,7±3,9	211,7±5,9*	< 0,001
ЭЗВК	179,1±4,7	410,1±10,5***	147,8±4,5*	< 0,001
ЭНЗВК	191,9±8,3	118,2±4,2**	156,5±4,1*	< 0,01

Примечание: достоверность различий с контрольной группой: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - р<0,001.

Усредненный показатель ИРС в группе с БА был умеренно снижен, а у мышей с ХОБЛ значительно повышен по сравнению со здоровыми животными (p<0,05). Ослабление регионального соответствия вазомоторных реакций свидетельствует об усилении реактивности мозговых артерий. В соответствии с литературными данными, подобные изменения реактивности могут носить компенсаторный характер и быть связанными с активацией сосудистого эндотелия при БА [, 2006; , 2005]. В свою очередь зарегистрированный чрезмерный прирост регионального соответствия вазомоторных реакций в группе ХОБЛ указывает на сокращение автономных реакций мозговых артерий. В данном случае, по-видимому, наблюдается угнетение ауторегуляционных возможностей эндотелия артерий церебрального бассейна, связанное с его глубокой дисфункцией и повреждением [, , 2005].

При дискретном анализе динамики ИРС на каждую фармакологическую пробу получена дополнительная диагностическая информация, повышающая результативность исследования. В частности, у мышей с БА выявлено значительное снижение ИРС для ЭЗВД по сравнению контрольной группой, что свидетельствует о диспропорциональном усилении релаксации артерий в мозговом бассейне при стимуляции экспрессии NO. В то же время для мышей с ХОБЛ зарегистрировано критическое напряжение механизмов регионального сопряжения вазомоторных ответов при ЭЗВД, что следует расценивать как истощение релаксационных резервов эндотелия мозговых артерий и утрату их уникальной ауторегуляционной способности. Умеренно повышенным оказался ИРС для ЭНЗВД при ХОБЛ, тогда как в группе БА этот индекс оставался в пределах нормы. Ассиметричное снижение ЭЗВК в церебральном русле и усиление в сонных артериях вызывало чрезмерный прирост ИРС у животных с БА. При ХОБЛ региональное соответствие эндотелийзависимых вазоконстрикторных реакций было снижено. Введение норадреналина у мышей и с БА, и с ХОБЛ сопровождалось снижением ИРС, что свидетельствовало об нивелировании региональных отличий ЭНЗВК в церебральном и магистральном отделах сосудистой системы. Описываемые состояния могут быть проявлением адаптации мозгового кровообращения у животных с БА и его дезадаптации при ХОБЛ.

Экспериментально доказано, что под влиянием свойственных для каждого из изучаемых бронхолегочных заболеваний своеобразных факторов агрессии и внутренних условий закономерно формируется специфическое ремоделирование сосудистой системы. Для ХОБЛ характерно избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, что в целом соответствует описываемому нами повышенному уровню артериальной ригидности при ХОБЛ. В отличие от ХОБЛ, при БА увеличение толщины стенок сосудов происходит преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии миоцитов без признаков склероза, что так же соответствует полученным нами данным о преимущественно транзиторном характере повышения артериальной ригидности при БА с нормализацией в период ремиссии.

Таким образом, процесс преждевременного избыточного повышения артериальной ригидности при ХОБЛ – вполне закономерный, обусловленный собственно патогенетическими механизмами этого заболевания. Повышение жесткости артерий следует считать системным проявлением ХОБЛ, наряду с другими уже известными системными проявлениями.

Многие аспекты формирования артериальной ригидности так же, как и патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких, детерминированы генетически. Однако, ни один из генетических полиморфизмов не имеет исключительного значения ни для формирования артериальной ригидности, ни для бронхолегочных заболеваний - эти процессы мультифакториальные [, 2005; , 2003, 2007; P. Yildiz, 2004; S. Laurent, 2006; S. J. Zieman, 2005]. В ряду значимых генов-кандидатов и предрасположенности к хроническим бронхолегочным заболеваниям, и в качестве возможного участника кодирования преждевременного избыточного формирования артериальной ригидности, обсуждается полиморфизм гена коллагена 1 типа 1ά (COL1A1), однако имеющиеся данные противоречивы [W. Ning, 2004; S. J. Zieman, 2005]. Избыточная артериальная ригидность тесно связана с патологическими изменениями экстрацеллюлярного матрикса стенок крупных артерий, важным элементом которого является коллаген 1 типа, в изобилии присутствующий в соединительной и костной ткани [D. J. Brull, 2001; S. Laurent, 2007]. По некоторым данным, при ХОБЛ наблюдается не только увеличение, но и изменение структуры и соотношения отдельных типов коллагена в респираторной и сосудистой системах, наблюдается гиперпродукция клетками соединительной ткани коллагена I типа [, 1998, 2005].

В таблице 14 представлены данные о растределении аллельных полиморфизмов и генотипов гена COL1A1 у лиц с ХОБЛ, БА и контрольной группы.

Таблица 14

Сравнительный анализ распределения частот встречаемости аллелей и

генотипов гена COL1A1 у здоровых лиц и пациентов с БА и ХОБЛ

Генетичес-кий маркер, %	Контроль (n=25)	ХОБЛ I (n=26)	ХОБЛ II (n=32)	ХОБЛ III (n=24)	БА II (n=23)	БА III (n=32)
Аллель S	96,7±4,5	92,2±5,6	39,7±2,0*	17,5±1,4*	88,6±4,2	33,1±2,7*
Аллель s	3,3±0,43	7,8±0,05*	60,4±4,9*	82,7±8,0*	11,4±3,8	67,9±4,6*
Генотип SS	92,1±8,4	87,8±8,2	4,3±0,1*	0	85,3±5,9	5,8±0,03*
Генотип Ss	7,9±0,62	12,3±1,2*	79,8±5,1*	14,5±1,3*	14,7±2,7*	81,9±4,7*
Генотип ss	0	0	15,9±12,8*	85,6±5,4*	0	12,4±0,4*
RR (S)	-	0,49	0,03	0,01	0,34	0,02
RR (s)	-	2,04	30,8	91,1	2,93	41,0

* - различия показателей между группой больных с группой контроля достоверны при p<0,05.