2. Все остальные показатели представлены количеством больных, имеющих данный признак и частотой его выявления.
Анализ тяжести симптомов депрессии основывался на применении шкалы депрессии Бека (ОДБ) с раздельной регистрацией выраженности двадцати одной категории симптомов и жалоб (, , 2002). Для оценки качества жизни (КЖ) больных РА, помимо описанного выше опросника HAQ, использовалась русскоязычная валидизированная версия общего опросника EuroQol – 5D (EQ-5D) ( и др., 2004; Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). Трактовка результатов EQ-5D проводилась по весовому коэффициенту, представленному в виде EQ-5D-индекса, EQ-5D-термометру а также показателям всех 5 шкал опросника. При оценке эффективности терапии мексидолом минимальное клинически значимое изменение индекса EQ-5D соответствовало разнице (∆) показателей до и после лечения = 0,10. Изменения: 0,10 ≤ ∆ EQ-5D ≤ 0,24 расценивались, как минимальный эффект; 0,24 ≤ ∆ EQ-5D < 0,31, как удовлетворительный эффект, а ∆ EQ-5D ≥ 0,31 баллов, как выраженный эффект терапии. Для комплексной количественной оценки КЖ рассчитывался индекс удовлетворенности жизнью (, , 2002).
Лабораторные методы исследования включали общий развернутый анализ крови, общий анализ мочи, определение гликемии, общего белка, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, билирубина, электролитов сыворотки крови (натрий, калий, общий кальций, ионизированный кальций), фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), активности аланинаминотрансферразы, аспартатаминотрансферазы, общей щелочной фосфатазы (ЩФ).
Исследование показателей липидного обмена, перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ), окислительной модификации белков (ОМБ), нитроксидемии проводили в биохимическом отделе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России. Исследование липидемии проводилось ферментативным методом (, , 1995) и включало определение содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови с использованием реагентов фирмы «Labsystems» А/О 95/419 (Финляндия). Рассчитывалась концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП, ммоль/л). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывался по формуле, предложенной , 1995г. Рассчитывали значение ХС-неЛПВП ( Тот, Мэки, 2010). Для анализа использовались оптимальные уровни липидемии в общей женской популяции и уровни, рекомендованные для женщин больных РА (Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). Липопротеины низкой плотности (β-ЛП) определяли турбодиметрическим методом по Бурштейну и Самай (Методы клинических лабораторных исследований, 2011). Аполипопротеины Апо А1 и Апо В исследованы у репрезентативной выборки больных РА (n = 31) методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов фирмы «HUMAN», k 94/124 (Германия).
Параметры ПОЛ в сыворотке крови определяли по методике с соавт. (1989 г.) спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой [г] и изопропанольных [и] фазах липидного экстракта. Результаты выражали в единицах индексов окисления (е. и.о.) – Е232/Е220 (относительное содержание диеновых конъюгатов – ДК) и Е228/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов – Кд и СТ). Содержание в сыворотке крови продуктов ОМБ определялось по методу Levine R. L. в модификации с соавт. (1995 г.). Измерение активности СОД в сыворотке крови проводили на спектрофотометре «СФ 104» ( 1985). Содержание церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови определяли по модифицированному методу Ревина (, ,1976). Для определения метаболитов оксида азота (нитратов, нитритов и суммарного показателя) в плазме крови использована реакция Грисса (, , 1994).
Определение уровня цитокинов: интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ 6, фактора некроза опухоли α (ФНО α) проводилось путем иммуноферментного анализа с использованием тест-систем, произведенных ТОО "Цитокин" (г. Санкт - Петербург) в иммунологическом отделе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.
Инструментальные методы исследования. ЭКГ покоя анализировали по критериям (1988 г.). Суточное ЭКГ-мониторирование проводилось на аппаратно-программном комплексе «Кардиотехника» («Инкарт», г. Санкт-Петербург). Эхокардиография (ЭХО-КГ) выполнялась на ультразвуковой системе «Vivid 4» (GE, США) в М - и В-режимах. Для анализа использовались показатели: конечный диастолический размер (КДР), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), относительная толщина стенок (ОТС), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Расчет ММЛЖ проводили по формуле R. B. Devereux и N. Reichec (1977 г.). Выделяли типы структурно-геометрического ремоделирования миокарда (, 2007; Devereux R. B., 1995).
Для диагностики атеросклероза брахиоцефальных артерий (БЦА) выполнялось дуплексное сканирование на аппарате Vivid 7 (США) линейным датчиком 7 L на частоте 8 MHz в режиме триплекс, включающем изображение артерий, цветное, энергетическое, а также импульсно-волновое доплеровское картирование. Исследовались общие сонные, внутренние и наружные сонные, подключичные, позвоночные (с 1 по 3 сегмент) артерии с обеих сторон. Оценивался ход сосуда, строение стенки, толщина комплекса интима-медиа (КИМ), наличие бляшек в просвете и их размеры, сужение просвета артерии, патологическая извитость сосуда. Толщина КИМ трактовалась согласно рекомендациям ВНОК.
Коронарные артерии (КА) исследованы методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) на 64-спиральном компьютерном томографе LightSpeed VCT (GE, США). Сканирование зоны интереса (от аортального синуса и до верхушки сердца) проводилось в пошаговом режиме с проспективной кардиосинхронизацией для определения коронарного кальция. МСКТ с коронарографией выполнялась в спиральном режиме с ретроспективной синхронизацией с ЭКГ при введении 100-150 мл контрастного вещества (оптирей). Подсчет коронарного кальция проводился автоматическим методом с использованием программы SmartScore и определением кальциевого индекса (КИ) по шкале Агатстона (, , 2009; Agatson A. S., Janovitz W. R., Hildner F. J. et al., 1990). Рассчитывался суммарный КИ.
Состояние костной ткани оценивалось с помощью метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy-3 (Lunar, США) и включало определение показателей костной минерализации проксимального отдела левой бедренной кости, поясничного отдела позвоночника в переднезадней проекции. Результаты обследования интерпретировались согласно клиническим рекомендациям по остеопорозу (2009 г.). При анализе результатов денситометрического обследования любое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ): остеопороз и/или остеопения, обозначалось, как остеопенический синдром. Для оценки динамики МПКТ при проспективном наблюдении использована классификационная характеристика течения ОП (Клинические рекомендации. Остеопороз, 2009).
Статистический анализ. Статистическая обработка выполнена с использованием лицензионного пакета прикладных компьютерных программ SPSS-17.0. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и еë средней ошибки (M ± m). Межгрупповые различия оценивали с помощью критерия множественных сравнений Краскелла-Уоллиса (для интервальных и ординальных показателей), с последующим уточнением характера межгрупповых различий по U-критерию Манна-Уитни. Качественные данные представлены абсолютным количеством больных (n) и их процентными долями (%). Для изучения межгрупповых различий по качественным показателям применяли χ2 Пирсона. При частоте появления признака менее 5 использовался точный критерий Фишера. Рассчитывалось отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ) – на первом этапе исследования и относительный риск (ОР) с 95 % ДИ – на втором, проспективном, этапе работы. Для оценки влияния переменных на изучаемый признак и их вклада в его вариацию проводился дисперсионный анализ. С целью изучения межгрупповых различий по нескольким перемененным одновременно в априорно заданных группах и построения функций распознавания новых случаев был применен дискриминантный анализ. Связи переменных изучались путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Динамика изучаемых показателей в связанных выборках анализировалась с помощью парного критерия Вилкоксона (для интервальных показателей) и χ2 МакНемара (для номинальных показателей). Для исключения статистических ошибок I-го рода на третьем этапе исследования результаты терапии 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом считали значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группе «мексидола» и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (, , 1985). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05.
Результаты и их обсуждение
Стенокардия напряжения достоверно чаще установлена у больных РА, чем в контроле (n = 122; 43 % и n = 5; 12,8 % соответственно, р = 0,0001), рис. 1.
|
|
|
Примечание. ٭ - р < 0,05
Рис 1. Частота стенокардии напряжения у больных РА и в контрольной группе
Вероятность иметь стенокардию напряжения значительно повышалась при наличии РА [ОШ = 5,2; 95 % ДИ = 2 – 13,6]. У пятерых из 39 женщин контрольной группы, имевших синдром стенокардии, установлена определенная стенокардия. При РА она диагностирована у 30 % из всех опрошенных больных (n = 84, р = 0,027) и составила 69 % в группе больных со стенокардией. Отношение шансов наличия определенной стенокардии при РА = 2,9 [95 % ДИ = 1,1 – 7,6]. Вероятная стенокардия диагностирована только при РА у 38 больных (13 %, р = 0,008).
Впервые стенокардия напряжения была установлена 99 больным, что составило 81 % от всех пациенток с синдромом стенокардии.
Проведенный статистический анализ показал, что в проявлении вероятной и определенной стенокардии участвует общие факторы: артериальная гипертензия, расстройства депрессивного спектра. Однако, лица с вероятной стенокардией младше. В этой группе чаще встречаются больные репродуктивного возраста, отмечена более высокая активность РА, повышенные уровни церулоплазмина и снижение вторичных продуктов ПОЛ в изопропаноловой фазе. Большая доля пациенток с определенной стенокардией находилась в постменопаузальном периоде. Они имели большую длительность менопаузы и более выраженные метаболические нарушения при повышенной продукции изопропанол-растворимых кетодиенов и сопряженных триенов. Вмешивающимся фактором в проявление стенокардии является противоревматическая терапия. Возможно, более значительные метаболические нарушения у больных с определенной стенокардией связаны не только с постменопаузальным периодом, но и с более высокими дозами глюкокортикоидов. Это объясняет меньшую выраженность ревматоидной симптоматики в этой группе больных. Прием метотрексата ассоциируется со стенокардией, однако нивелирует влияние ряда традиционных факторов кардиоваскулярного риска.
По данным дисперсионного анализа ведущими факторами, связанными с наличием определенной стенокардии, являются возраст, менопауза и артериальная гипертензия. Значимое влияние оказывают депрессивные расстройства (табл. 2). Такие характеристики РА, как ФНС и степень активности, вносят меньший, но статистически значимый вклад.
Таблица 2.
Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с определенной стенокардией у больных РА (F – критерий = 4,428; р = 0,0001)
Показатель | F – критерий | р |
Возраст, годы | 20,971 | 0,0001 |
Наличие менопаузы | 12,827 | 0,0001 |
АГ | 12,697 | 0,0001 |
Депрессивные расстройства по данным CES-D | 9,586 | 0,002 |
Степень функциональной недостаточности суставов | 7,318 | 0,007 |
ИМТ | 6,545 | 0,011 |
Степень активности РА | 4,633 | 0,033 |
Результаты дисперсионного анализа наличия вероятной стенокардии (F – критерий = 4,369; р = 0,001) значительно отличались от модели определенной стенокардии и были представлены церулоплазмином (F – критерий = 5,274, р = 0,024), АГ (F – критерий = 5,136, р = 0,026), числом болезненных суставов (F – критерий = 5,274, р = 0,024), изопропанол-растворимыми кетодиенами и сопряженными триенами (F – критерий = 4,788, р = 0,031), ФНС (F – критерий = 4,11, р = 0,046). Полученные данные подчеркивают роль дисбаланса системы ПОЛ-АОЗ, вызванного ревматоидным воспалением, в клинических проявлениях стенокардии.
Полученные данные позволяют говорить о патогенетической разнородности определенной и вероятной стенокардии при РА. Первая характеризуется накоплением традиционных факторов кардиоваскулярного риска и развитием атеросклеротических изменений сосудов. Вторая – преобладанием ревматоидного воспаления и активацией системы ПОЛ-АОЗ, которые способны приводить к гуморальным и вегетативным нарушениям регуляции сердечно-сосудистой деятельности.
Больные РА достоверно чаще, чем клинически здоровые женщины, имели патологические изменения ЭКГ покоя (n = 232; 82 % и n = 12; 30 %; р = 0,0001). Изменения ЭКГ, более чем 2А степени, также значительно чаще установлены при РА, чем в контрольной группе (n = 135; 48 % и n = 8; 19 % соответственно; р = 0,002). Таким образом, у больных РА ОШ иметь значительные изменения ЭКГ покоя = 3,4 (95 % ДИ = 1,52 – 7,76). Выраженные изменения ЭКГ 2В и 3А степени выявлены только при РА (n = 35; 12,5 %, р = 0,012 и n = 3, 1 %, р = 1,0 соответственно).
При разделении больных РА на группы в зависимости от наличия и клинических проявлений стенокардии установлено, что патологические изменения ЭКГ статистически значимо чаще наблюдались у больных со стенокардией, чем у женщин без стенокардии (n = 108; 89 % и n = 124; 77,5 % соответственно, р = 0,012). ОШ иметь патологическую ЭКГ при наличии синдрома стенокардии = 2,4 (95 % ДИ 1,2 – 4,7). Указанные различия обусловлены статистически значимым преобладанием патологических типов ЭКГ при определенной стенокардии, чем при ее отсутствии (n = 75; 90 % и n = 124; 77,5 % соответственно, р = 0,013). ОШ для патологических изменений ЭКГ при определенной стенокардии = 2,7 (95 % ДИ 1,2 – 6,2). При сопоставлении лиц с вероятной стенокардией и пациенток без стенокардии не выявлено достоверных различий в частоте патологических ЭКГ (р = 0,248).
ГЛЖ по данным ЭКГ значимо чаще диагностирована у больных с клиническими проявлениями стенокардии, чем без них (n = 15; 12 % и n = 4; 2,5 %, р = 0,004). Достоверность различий сохранялась также для больных с определенной стенокардией при сопоставлении с лицами без стенокардии (n = 13; 15,5 %, р = 0,0001). При корреляционном анализе выявлена прямая связь определенной стенокардии с ГЛЖ (rs = 0,329, р = 0,0001).
Суточное мониторирование ЭКГ проведено 64 больным РА. Из них 33 женщины имели стенокардию, в том числе 25 – определенную стенокардию и 8 – вероятную стенокардию. У 31 пациентки стенокардия отсутствовала. Частота ишемических изменений была сопоставима в группах больных со стенокардией и без нее (n = 16; 48 % и n = 18; 58 % соответственно, р = 0,521). Отсутствовали различия в выраженности депрессии сегмента ST (р = 0,943). Только у 1 из 34 больных с ишемией миокарда (3 %) депрессия сегмента ST сопровождалась болевым синдромом. У этой пациентки была типичная стенокардия напряжения. В остальных 33 случаях наблюдалась безболевая ишемия миокарда (ББИМ).
Изменения эхокардиографической геометрии сердца при РА диагностировано почти в 10 раз чаще, чем в контрольной группе (n = 64; 29 % и n = 1; 3 %, р = 0,0001), рисунок 2.
|
|
Примечание. ٭ - р < 0,05
Рис 2. Структура эхокардиографических изменений сердца у больных РА и в контрольной группе
При этом ОШ для наличия патологического эхокардиографического типа миокарда при РА = 15,3 раза (95 % ДИ = 2 – 114). Ремоделирование миокарда с одинаковой частотой выявлено в обеих группах (n = 20; 9 % и n = 1; 3 %, р = 0,324) и было представлено во всех случаях концентрическим ремоделированием миокарда. Концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ установлены только у пациенток с РА, в 9 % и в 11 % случаев (n = 19, р = 0,087 и n = 25, р = 0,033 соответственно).
Анализ показателей ЭХО-КГ у больных РА в зависимости от клинических проявлений стенокардии выявил значительно большую среднюю толщину МЖП, ЗСЛЖ у больных с определенной стенокардией по сравнению с женщинами без стенокардии (табл. 3). Эти пациентки имели также большую ММЛЖ и ИММЛЖ, чем лица без стенокардии.
Женщины, не предъявлявшие жалобы на боли в области сердца, достоверно чаще имели нормальную геометрию сердца, чем больные со стенокардией, в целом (n = 95; 78 % и n = 64; 63 % соответственно, р = 0,017), и с определенной стенокардией, в частности (n = 41; 57 %, р = 0,002). У лиц без стенокардии и больных с вероятной стенокардией нормальная ЭХО-КГ установлена с одинаковой частотой (р = 0,866). Сопоставление частоты патологических эхокардиографических типов миокарда у больных с различными клиническими проявлениями стенокардии и пациенток без стенокардии не выявило статистически значимых различий (р = 0,157 – 1,0).
Таблица 3.
Особенности эхокардиографических показателей сердца у больных РА с синдромом стенокардии
Показатель | Статистические показатели | Всего со стенокардией n = 101 | Определенная стенокардия, n = 72 | Вероятная стенокардия, n = 29 | Больные без стенокардии, n = 122 |
Группа | 1 | 2 | 3 | 4 | |
КДР, см | M | 4,97 | 4,98 | 4,93 | 4,96 |
m | 0,043 | 0,05 | 0,07 | 0,036 | |
p | 0,194 | 0,225 | 0,435 | - | |
ЗСЛЖ, см | M | 0,99 | 1 | 0,98 | 0,95 |
m | 0,013 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | |
p | 0,009 | 0,009 | 0,208 | - | |
МЖП, см | M | 1,02 | 1,03 | 1 | 0,96 |
m | 0,014 | 0,01 | 0,03 | 0,01 | |
p | 0,003 | 0,002 | 0,221 | - | |
ОТС, см | M | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,39 |
m | 0,005 | 0,006 | 0,009 | 0,005 | |
p | 0,096 | 0,102 | 0,393 | - | |
ММЛЖ, г | M | 186,9 | 189,4 | 180,9 | 169,7 |
m | 4,9 | 6 | 8 | 3,6 | |
p | 0,008 | 0,010 | 0,166 | - | |
ИММЛЖ, г/м2 | M | 107,2 | 108,8 | 103,2 | 98,6 |
m | 2,5 | 3 | 3,8 | 1,9 | |
p | 0,012 | 0,011 | 0,251 | - |
Атеросклеротические изменения БЦА достоверно чаще диагностированы у больных с синдромом стенокардии, чем у больных без стенокардии (n = 48; 92 % и n = 26; 74 %, р = 0,021). Достоверность сохранялась при выделении больных с определенной стенокардией (n = 34; 94 %, р = 0,019). При определенной стенокардии достоверно чаще, чем при отсутствии жалоб диагностировано утолщение КИМ БЦА (n = 24; 71 % и n = 15; 44 %, р = 0,027). Толщина КИМ БЦА в сравниваемых группах оказалась сопоставимой и составила: 0,92 ± 0,034 мм – у женщин без стенокардии, 0,92 ± 0,028 мм – у всех больных со стенокардией (р = 0,972), 0,95 ± 0,03 мм – при определенной стенокардии (р = 0,485), 0,84 ± 0,06 мм – при вероятной стенокардии (р = 0,188).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 |
