Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных ревматоидным артритом (стр. 3 )

Представленные результаты свидетельствуют о высокой частоте стенокардии напряжения, патологических изменений ЭКГ и ЭХО-КГ при РА. У больных РА с синдромом стенокардии выявлена высокая распространенность АГ и ГЛЖ, как по данным ЭКГ покоя, так и по данным ЭХО-КГ. Ассоциация стенокардии, в целом, и определенной стенокардии, в частности, с ГЛЖ объясняется развитием относительной коронарной недостаточности. В пользу этого свидетельствует прямая корреляционная взаимосвязь ГЛЖ по данным ЭКГ с величиной депрессии сегмента ST (rs = 0,232, р = 0,031). В то же время, во всей массе больных со стенокардией и в группе больных с определенной стенокардией достоверно чаще диагностированы атеросклеротические изменения БЦА. Этот факт позволяет говорить об атеросклеротическом генезе ишемии миокарда. Описанные взаимодействия касаются исключительно классического синдрома стенокардии. При вероятной стенокардии отсутствовали достоверные ассоциации с изменениями ЭКГ и ЭХО-КГ, а также атеросклеротическими изменениями БЦА. Из этого следует вывод, что вероятная стенокардия не является проявлением истинной ишемии миокарда, а выступает в качестве клинического признака формирующейся при ревматоидном артрите воспалительно-метаболической кардиомиопатии. В пользу чего говорят выявленные взаимосвязи вероятной стенокардии с ревматоидным воспалением, показателями системы «перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита», АГ, гиперхолестеринемией. Очевидно, вероятную стенокардию необходимо рассматривать, как преморбид кардиоваскулярной патологии атеросклеротического генеза.

Коронарные артерии методом 64-спиральной компьютерной томографии исследованы у 62 женщин, в том числе, у 40 больных РА и 22 лиц контрольной группы. Пациентки с РА, прошедшие МСКТ КА, были сопоставимы с общей когортой больных, включенных в комплексное исследование, по возрасту, менопаузе, всем классификационным характеристикам РА и проводимой терапии (р = 0,123 – 1,0). При наличии РА отмечена явная, но статистически незначимая, тенденция к более высокой частоте атеросклероза КА (n = 16; 40 %), чем в контрольной группе (n = 5; 22 %; р = 0,262). У больных РА выявлены различные проявления атеросклероза КА: сочетание атеросклеротического стеноза с кальцификацией, изолированный стеноз без кальциноза, а также изолированный кальциноз КА без признаков стенозирования просвета рис. 3.

Рис. 3. Результаты исследования состояния коронарных артерий больных РА методом 64-спиральной компьютерной томографии

Стеноз КА различной степени выраженности значительно чаще диагностирован у пациенток с РА (n = 8; 32 %), чем в контрольной группе (n = 2; 9 %; р = 0,048). Средняя степень коронарного стеноза также была достоверно больше у пациенток страдающих РА (50,6 ± 6,4 % и 20 ± 0 % соответственно, р = 0,031). Гемодинамически значимые стенозы КА (≥ 50 %) диагностированы только у больных РА (р = 0,014) в 6 случаях из 8, что составило 24 % от числа пациенток с РА прошедших МСКТ-КГ. ОШ выявления гемодинамически значимых стенозов КА у лиц страдающих РА = 1,3 (95 % ДИ = 1,1 – 1,6). У больных РА значительно чаще, чем в контрольной группе установлено поражение КА в виде сочетания стеноза и кальциноза (n = 6; 24 % и n = 1; 4,5 % р = 0,049). В 2 случаях стеноза КА кальцификация отсутствовала, в том числе у пациентки с 80 % стенозом правой КА, что можно объяснить преобладанием процессов воспаления в сосудистой стенке. Еще одним специфическим признаком атеросклероза КА у женщин с РА явилось наличие множественных АТБ, которые диагностированы только при РА в 12 % случаев (р = 0,046). Более одной АТБ с локализацией в правой, левой КА и передней межжелудочковой артериях имели 3 из 8 больных РА с АТБ КА (38 %).

При РА установлена статистически незначимая тенденция к большей частоте кальцификации КА, чем в контрольной группе (n = 14, 35 % n = 4, 18 %; р = 0,163). Индекс Агатстона у больных РА варьировал от 1 до 99 Ед. (25 ± 7 Ед.) и существенно не отличался от степени кальцификации КА в контрольной группе (20,5 ± 12,3 Ед.; р = 0,734).

Сопоставление результатов МСКТ КА с данными ЭКГ покоя и холтеровского мониторирования ЭКГ не выявило статистически значимых различий в группах лиц с коронарным атеросклерозом и без него.

При анализе результатов ЭХО-КГ показана взаимосвязь коронарного АС с концентрической ГЛЖ, а также с наличием митрально-папиллярной дисфункции. Установлена прямая связь концентрической ГЛЖ с размерами АТБ (rs = 0,540; р = 0,021), а также наличием множественных АТБ (rs = 0,549; р = 0,008) и их размерами (rs = 0,725; р = 0,0001). Кроме того, концентрическая ГЛЖ коррелировала с ишемическими изменениями ЭКГ (rs = 0,325; р = 0,046).

Митрально-папиллярная дисфункция установлена у 8 больных. Семь из них имели АС КА (р = 0,004), шесть – кальциноз КА (р = 0,016). Наличие митрально-папиллярной дисфункции прямо связано с атеросклерозом КА (rs = 0,480; р = 0,002), наличием коронарного стеноза (rs = 0,418; р = 0,038) и его степенью (rs = 0,401; р = 0,047), кальцификацией КА (rs = 0,414; р = 0,009), значением индекса Агатстона (rs = 0,443; р = 0,005), размерами АТБ (rs = 0,515; р = 0,029). Кроме того, митрально-папиллярная дисфункция была сопряжена с концентрической гипертрофией миокарда (rs = 0,330; р = 0,040).

Пациентки с кальцинозом КА были достоверно старше лиц без кальфикации (53,5 ± 1,17 и 46 ± 1,86 соответственно; р = 0,025). В то время, как возраст больных с коронарным АС и лиц с интактными КА достоверно не различался (52,3 ± 1,4 лет и 46,2 ± 2 лет соответственно, р = 0,072).

АС КА у больных РА сопровождался достоверным повышением уровня ИА, β-ЛП, ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП (табл. 4). Это подтверждают и данные корреляционного анализа, установившие взаимосвязь АС КА с уровнем ХС-неЛПВП (rs = 0,336; p = 0,034), ХС-ЛПНП (rs = 0,407; p = 0,009) и ИА (rs = 0,318; p = 0,049).

Таблица 4.

Особенности показателей липидного обмена у больных РА с различным статусом КА (M ± m)

Показатель	Изменений КА нет (n = 24)	Изменения КА есть (n = 16)	р
ОХС, ммоль/л	4,88 ± 0,24	5,45 ± 0,2	0,053
ТГ, ммоль/л	1,58 ± 0,26	1,56 ± 0,17	0,6
β-ЛП, г/л	4,74 ± 0,4	5,2 ± 0,38	0,023
ХС-ЛПНП, ммоль/л	2,69 ± 0,2	3,52 ± 0,2	0,011
ХС-ЛПОНП, ммоль/л	0,94 ± 0,2	0,71 ± 0,08	0,7
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,33 ± 0,08	1,2 ± 0,046	0,473
ХС-неЛПВП, ммоль/л	3,5 ± 0,28	4,2 ± 0,23	0,036
ИА, Ед.	2,98 ± 0,3	3,63 ± 0,3	0,049

Показана роль дислипидемических нарушений в кальцификации КА. У больных с кальцинозом КА выявлены достоверно более высокие значения ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП, β-ЛП, ИА (табл. 5). Уровень ХС-ЛПВП у лиц с кальцификацией КА, напротив, имел тенденцию к снижению (р = 0,212).

Таблица 5.

Особенности показателей липидного обмена у больных РА в зависимости от наличия коронарного кальциноза (M ± m)

Показатель	Кальциноза КА нет, n = 26	Кальциноз КА есть, n = 14	р
ОХС, ммоль/л	4,85 ± 0,22	5,6 ± 0,2	0,009
ТГ, ммоль/л	1,54 ± 0,24	1,6 ± 0,19	0,281
β-ЛП, г/л	4,6 ± 0,37	5,5 ± 0,37	0,032
ХС-ЛПНП, ммоль/л	2,7 ± 0,18	3,7 ± 0,2	0,002
ХС-ЛПОНП, ммоль/л	0,9 ± 0,2	0,75 ± 0,09	0,342
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,33 ± 0,07	1,19 ± 0,05	0,212
ХС-неЛПВП, ммоль/л	3,5 ± 0,26	4,4 ± 0,2	0,007
КА, Ед.	2,9 ± 0,28	3,8 ± 0,3	0,01

Корреляционный анализ также установил достоверную прямую связь показателей липидемии (ОХС, β-ЛП, ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП, ИА) с кальцинозом КА и значением индекса Агатстона (rs = 0,343 – 0,489; р = 0,002 – 0,015).

Полученные результаты позволяют прогнозировать атеросклеротическое поражение и кальцификацию КА у женщин больных РА по концентрации ХС-ЛПНП. Уровень ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л ассоциируется с 10-кратным повышением риска коронарной патологии, в целом, и наблюдается у 100 % больных, имеющих кальцификацию КА. На основании этих данных нами впервые разработан метод оптимизации диагностики атеросклеротических изменений КА при РА, основанный на концентрации ХС-ЛПНП (Свидетельство о депонировании и регистрации объекта авторского права, Запись в Реестре № 000 от 01.01.2001), рис. 4.

Рис. 4. Алгоритм оптимизации диагностики атеросклероза и кальциноза коронарных артерий при ревматоидном артрите и тактики ведения больных

Диагностическая чувствительность представленного метода составляет 100 %, диагностическая специфичность – 42,3 %, диагностическая эффективность – 71 %. Вероятность выявления коронарного кальциноза при отсутствии повышения ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л (прогностическая ценность отрицательного результата) в данном случае равна 0 %. Предложенный метод основан на доступной методике определения содержания ХС-ЛПНП в сыворотке крови. Практическое применение алгоритма позволит выделить пациентов с высоким риском коронарного АС и сопутствующего необлигатного кальциноза, оптимизировать процесс направления на МСКТ КА и рационализировать расходование денежных средств.

Помимо нарушений липидного обмена значимое влияние на формирование атеросклероза КА оказывает наличие менопаузы (р = 0,002) и АГ (р = 0,01). При этом, АГ была связана не только с наличием коронарного стеноза (rs = 0,514; р = 0,009), но и с его степенью (rs = 0,504; р = 0,01).

Женщины менопаузального возраста имевшие АС КА, были достоверно старше больных репродуктивного возраста с пораженными КА (54 ± 1,2 лет и 45 ± 3,5 соответственно, р = 0,015). Сравниваемые группы отличались также содержанием β-ЛП, уровень которых был достоверно выше у лиц менопаузального возраста (5,55 ± 0,4 г/л и 3,6 ± 0,35 г/л соответственно, р = 0,026). Все больные этой группы (n = 13) имели повышение содержания ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л, в то время как у пациенток репродуктивного возраста этот показатель был повышен в 67 % случаев (n = 2; р = 0,032). В постменопаузальном периоде кальциноз КА был прямо связан с уровнем ХС-ЛПНП (rs = 0,445; р = 0,043). Выявлена обратная корреляционная связь АТБ КА с возрастом больных (rs = - 0,576; р = 0,019) и длительностью менопаузы (rs = - 0,623; р = 0,013).

Все больные с кальцинозом и АТБ КА имели серопозитивный по РФ вариант РА (100 %). В группе лиц без кальцификации КА частота серопозитивного РА составила 84,6 % (р = 0,122), у больных с интактными КА – 76 % (р = 0,134). Выявлена тенденция к большей частоте высокой степени активности РА у женщин с кальцинозом КА (n = 11; 78,6 %), чем у больных без кальциноза (n = 15; 57,7 %; р = 0,187). Аналогичная тенденция наблюдалось у пациенток с АТБ КА при сравнении с женщинами без АТБ КА (n = 7; 87,5 % и n = 10; 58,8 % соответственно; р = 0,152). Более высокие титры АЦЦП установлены у женщин фертильного возраста, имеющих АС КА, чем у больных менопаузального возраста с АС КА (700 ± 271 МЕ/мл и 36,9 ± 28,4 МЕ/мл соответственно, р = 0,025).

Установлено достоверное повышение в 2,36 раза уровня ИЛ 1β у лиц с АС КА (45,5 ± 12,8 пг/мл и 19,2 ± 3,3 пг/мл соответственно; р = 0,046). У больных с кальцинозом КА, независимо от наличия АТБ, уровень ИЛ 1β был достоверно выше, чем у лиц без кальцификации (50,3 ± 14, пг/мл и 18,6 ± 3, пг/мл соответственно; р = 0,013). Более высокое содержание ИЛ 1β в сыворотке крови коррелировало с АС КА (rs = 0,324; р = 0,044). При этом установлена связь концентрации данного провоспалительного цитокина, как с наличием и степенью кальциноза КА (rs = 0,404 и р = 0,011 rs = 0,406; р = 0,012 соответственно), так и с размерами АТБ КА (rs = 0,61; р = 0,009). Обращает на себя внимание достоверная сопряженность повышенного уровня ИЛ 1β с индексом HAQ (rs = 0,413; р = 0,009) и высокой степенью ФНС (rs = 0,375; р = 0,019). Следовательно, высокая концентрация ИЛ 1β ассоциируется с более тяжелым течением РА, осложняющимся развитием коронарного атеросклероза.

У лиц с АС КА установлено достоверное снижение активности СОД по сравнению с больными без коронарного АС (0,84 ± 0,09 у. е./мл и 1,1 ± 0,05 у. е./мл соответственно; р = 0,021). Активность СОД у больных с кальцификацией КА составила 0,8 ± 0,09 у. е./мл против 1,1 ± 0,05 у. е./мл у пациенток без кальциноза КА (р = 0,005). При корреляционном анализе выявлена отрицательная связь наличия кальциноза и индекса Агатстона с активностью СОД (rs = - 0,452; р = 0,003 и rs = - 0,371; р = 0,02 соответственно). Показано также, что у женщин репродуктивного возраста степень кальциноза КА тем выше, чем ниже активность СОД (rs = - 0,534; р = 0,019).

Согласно результатам дисперсионного анализа значимое влияние на наличие коронарного атеросклероза при РА оказывают 5 показателей (табл. 6): активность СОД, наличие менопаузы, уровень ХС-ЛПНП, наличие остеопороза, уровень ИЛ 1β.

Таблица 6.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с атеросклерозом коронарных артерий при ревматоидном артрите

Показатель	F – критерий	р
СОД, у. е./мл	9,479	0,004
Менопауза	9,252	0,005
ХС-ЛПНП, ммоль/л	7,726	0,009
Остеопороз	4,118	0,049
ИЛ 1β, пг/мл	4,112	0,049

С кальцинозом КА значимая взаимосвязь установлена также для пяти факторов (таблица 7): активности СОД, повышение уровня ХС-ЛПНП, в том числе, выше 2,5 ммоль/л (верхнего предела нормы для больных с высоким кардиоваскулярным риском), наличия менопаузы, уровень ИЛ 1β.

Таблица 7.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с кальцинозом коронарных артерий при РА

Показатель	F – критерий	р
СОД, у. е./мл	10,311	0,003
ХС-ЛПНП, ммоль/л	8,963	0,005
ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л	7,352	0,010
Менопауза	6,180	0,018
ИЛ 1β, пг/мл	4,946	0,033

Дискриминантный анализ позволил составить уравнение прогнозирования АС КА у женщин страдающих РА. Путем пошагового исключения незначимых факторов была составлена функция с наиболее высокими показателями ее значимости: собственное значение = 1,221, лямбда Уилкса = 0,450, χ2 = 26,337, каноническая корреляция = 0,741, р = 0,0001.

D АС КА = – 5,889 – 0,841 х ХС-ЛПНП – 1,040 х АГ + 0,233 х ИМТ + 2,768 х СОД,

где D АС КА – дискриминантная функция для атеросклероза КА

Центроид для группы лиц с атеросклерозом КА = - 1,231

Центроид для группы с интактными КА = 0,938

При расчете апостериорной вероятности наличия атеросклероза КА ложноотрицательный результат получен у 1 из 16 пациенток, что составило 6,3 %. Корректное распределение пациентов, в целом, по группам = 83,8 %.

Каротидный атеросклероз при РА выявлен в 86,8 % (n = 79). У лиц контрольной группы – достоверно реже ( n = 13; 59 % соответственно, р = 0,005), рис. 5. Значимо чаще у больных РА диагностировано утолщение КИМ БЦА (n = 64; 70 % и n = 5; 22,7 % соответственно, р = 0,0001), достоверно больше была и толщина КИМ БЦА (0,91 ± 0,02 мм и 0,79 ± 0,046 мм соответственно, р = 0,004). Наиболее часто при РА эти изменения наблюдались в общих и внутренних сонных артериях (n = 26 и n = 12 соответственно).

٭

٭

Примечание. ٭ - р < 0,05

Рис. 5. Особенности атеросклеротических изменений БЦА у больных РА

При анализе традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных с разными формами каротидного атеросклероза (табл. 8) выявлена тенденция к более высоким показателям окружности талии и окружности бедер во всех группах лиц с атеросклерозом БЦА по сравнению с больными с интактными БЦА. Однако, достоверные отличия установлены лишь для окружности бедер женщин с извитостью и АТБ БЦА, а также для всей когорты больных с атеросклерозом БЦА.

Из лабораторных показателей, включенных в анализ, статистически значимые отличия выявлены лишь для уровней гликемии и общей кальциемии. Значения данных показателей во всех группах варьировали в пределах общепринятых норм. Тем не менее, средний уровень глюкозы крови в подавляющем большинстве групп больных с патологическими изменениями БЦА был достоверно выше, чем у лиц с нормальными каротидными артериями. Общая кальциемия была выше у больных с АТБ и извитостью БЦА. Установлено наличие прямой связи каротидного АС с ожирением (rs = 0,231; р = 0,029), величиной окружности бедер (rs = 0,258; р = 0,019), уровнем гликемии (rs = 0,254; р = 0,017). Толщина КИМ БЦА была тем выше, чем больше было значение окружности бедер (rs = 0,239; р = 0,030). Наличие патологической извитости БЦА было сопряжено с общей кальциемией (rs = 0,415; р = 0,012).