На правах рукописи
ДОРОВСКАЯ НЕЛЛИ ЛЕОНИДОВНА
система реабилитации детей дошкольного возраста с частыми повторными заболеваниями органов дыхания в организованных коллективах на основе коррекции иммунных и метаболических нарушений
14.00.09 - педиатрия
14.00.36 - аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава)
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
доцент
Ведущее учреждение – Российский государственный медицинский университет
Защита состоится «___» ______________2007г. в ……часов на заседании диссертационного 208.040.10 при Московской медицинской академии им. Москва, ул. Трубецкая, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. Москва, Нахимовский проспект,.
Автореферат разослан « » 2007г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Частые заболевания органов дыхания в детском возрасте продолжают оставаться актуальной медико-социальной проблемой, что обосновано их высокой частотой, трудностями дифференциальной диагностики, риском формирования хронической респираторной патологии, значительным экономическим ущербом [, 2000; , 2001; , 2001; , 2002; , 2002; , 2003; , 2005; и соавт., 2005; Bartlett J. G., 2001; Greenberg S. B., 2002; Garbino J. et al., 2004; Wat D., 2004]. Под маской «часто болеющих детей» нередко скрываются хронические аллергические заболевания, врожденные и наследственные заболевания легких, нарушения или незрелость механизмов адаптации и иммунитета при тимико-лимфатическом статусе, хроническая инфекционная патология носоглотки и т. п. [, 2002; и соавт., 2003; , 2004; , 2004; , , 2005]. Нозологическая разнородность часто болеющих детей диктует необходимость поиска дифференцированных методов реабилитации.
Важная роль в развитии патологии органов дыхания принадлежит функциональному состоянию иммунной системы, ее фагоцитарного и гуморального звеньев [, , 1996; , 1998; и соавт., 2004; и соавт., 2005; , 2007; Gordon S.B., Read R.C., 2002]. Кроме того, важным патогенетическим механизмом заболеваний органов дыхания, является "оксидантный стресс" [ и соавт., 2002; , 2003; , 2004; , 2006]. Однако данные о взаимосвязи функционального состояния иммунитета и свободнорадикальных процессов при частых респираторных заболеваниях немногочисленны и противоречивы. До сих пор не выработано единого мнения в вопросах назначения иммунокорригирующих средств [ и соавт., 2005; и соавт., 2005; , , 2006]. Противоречивым остается вопрос об эффективности антиоксидантов, в частности, селена в комплексе восстановительной терапии детей с частыми респираторными заболеваниями. Научные исследования о сочетанном применении интерфероногенов и антиоксидантов для одновременной коррекции иммунного и метаболического статуса в доступной литературе не встретились.
В связи с этим совершенствование системы реабилитации детей с частыми заболеваниями органов дыхания на основе разработки методов сочетанной коррекции иммунологических и метаболических нарушений актуально, имеет высокую научно-практическую и социальную значимость.
Цель исследования. Научное обоснование методов коррекции иммунологических и метаболических нарушений в комплексе реабилитации детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания в условиях детских дошкольных учреждений и доказательство их клинической эффективности.
Задачи исследования:
1. Дать клинико-иммунологическую характеристику организованных детей дошкольного возраста с частыми респираторными заболеваниями.
2. Оценить состояние оксидантной и антиоксидантной систем у этих детей.
3. Определить активность кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у детей с частыми заболеваниями органов дыхания.
4. Дать сравнительную оценку клинико-иммунологической и метаболической эффективности базисной и комплексной с включением арбидола и селексена в сочетании с аскорбиновой кислотой реабилитации у детей с частыми заболеваниями органов дыхания.
5. Разработать дифференцированные показания к проведению комплексной реабилитации с включением селексена в сочетании с аскорбиновой кислотой и арбидола у детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания.
Научная новизна. Впервые выявлено, что частые респираторные заболевания развиваются на фоне сочетанной функциональной недостаточности иммунного статуса и дисбаланса системы перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты. Доказана корреляционная зависимость между показателями гуморального звена иммунитета, функциональной активности нейтрофилов, пероксидации фосфолипидов мембран и респираторной заболеваемостью у детей, а также между показателями гуморального звена иммунитета, цитокинового статуса, уровнем антиоксидантной защиты и интенсивностью перекисного окисления липидов.
Установлено, что частые респираторные заболевания нередко развиваются на фоне транзиторной гипоиммуноглобулинемии А, недостаточности кислородзависимого метаболизма фагоцитов, аллергической сенсибилизации. У детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта выявлено повышение резервных возможностей нейтрофилов при их стимуляции. При частых заболеваниях органов дыхания выявлен дисбаланс системы перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ), проявляющийся компенсаторной активацией антиоксидантной системы в ответ на интенсификацию свободнорадикальных процессов.
Впервые доказано, что комплексная реабилитация с одновременным включением селексена с аскорбиновой кислотой и арбидола у детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания в организованных коллективах, сопровождается нормализацией показателей гуморального звена иммунитета, цитокинового статуса, функционального состояния фагоцитирующих клеток, а также снижением активности процессов пероксидации и восстановлением системы антиоксидантной защиты.
Практическая значимость. Разработаны дифференцированные клинико-иммунологические и метаболические подходы к назначению базисной и комплексной реабилитации с одновременным включением селексена с аскорбиновой кислотой и арбидола у организованных детей дошкольного возраста с частыми респираторными заболеваниями. Разработаны алгоритмы дифференцированного проведения базисной и комплексной иммунореабилитации у часто болеющих детей на основе клинических, иммунологических и метаболических критериев.
Доказано, что показатели кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты объективно отражают метаболический статус у детей дошкольного возраста с частыми респираторными инфекциями, что позволяет индивидуализировать подходы к реабилитации и осуществлять контроль за эффективностью лечения.
Внедрение. Работа выполнена в рамках программы Детского научно-практического пульмонологического центра Минздравсоцразвития РФ по разработке эффективной организационной модели медицинской помощи детям с заболеваниями органов дыхания.
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность детской поликлиники МУЗ клинической больницы №8, в детских садах №1, 19, 36 г. Ярославля, поликлинике Ярославской центральной районной больницы, в Дубковском фельдшерско-акушерском пункте, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Ярославской государственной медицинской академии и в работе Детского научно-практического пульмонологического центра Минздравсоцразвития РФ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), X и XI Конгрессах педиатров России (Москва, 2006, 2007), Всероссийской педиатрической пульмонологической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Челябинск, 2006), областной научно-практической конференции «Часто болеющий ребенок», посвященной 105-летию со дня рождения профессора (Ярославль, 2006), областной научно-практической конференции «Метаболическая коррекция при различных заболеваниях у детей» (Ярославль, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, поданы 2 заявки на патенты и получены уведомления о положительном результате предварительной экспертизы.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 259 источников (в том числе 159 отечественных и 100 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 19 рисунками, 5 клиническими примерами.
Положения, выносимые на защиту:
1. У детей, часто болеющих респираторными инфекциями, имеет место недостаточность отдельных звеньев иммунитета в сочетании с метаболическим дисбалансом, проявляющаяся транзиторной гипоиммуноглобулинемией А (от 33 до 43%), недостаточностью или дисбалансом кислородзависимого метаболизма нейтрофилов (от 32 до 54%), системы перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты со смещением в сторону активации свободнорадикальных процессов, что подтверждается повышением уровня продуктов пероксидации и активацией глутатионпероксидазы в крови.
2. Комплексное оздоровительное лечение с включением селексена с аскорбиновой кислотой и арбидола оказывает активирующее действие на кислородзависимый метаболизм фагоцитов, нормализует систему перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты, причём наиболее значимо у детей с рецидивирующими трахеобронхитами и аллергическими заболеваниями респираторного тракта.
3. Применение наряду с базисной восстановительной терапией средств, обладающих антиоксидантными (селексен в сочетании с аскорбиновой кислотой) и иммунокорригирующими (арбидол) свойствами у детей с частыми заболеваниями органов дыхания эффективно снижает частоту и длительность респираторных инфекций, индуцированных ими обострений аллергических заболеваний респираторного тракта.
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 118 детей в возрасте от 2 до 7 лет с частыми заболеваниями органов дыхания в условиях санаторных групп детских садов г. Ярославля и Ярославской области. Исследование одобрено Этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии.
К часто болеющим были отнесены дети, перенесшие в течение календарного года 4 и более эпизода острых респираторных инфекций.
Пациенты наблюдались в периоде ремиссии по основному и сопутствующим заболеваниям.
Все дети были распределены на 3 группы: группа А (n=37) – с частыми инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП); группа В (n=41) – с частыми инфекционными заболеваниями нижних дыхательных путей (НДП); группа С (n=39) – с аллергическими заболеваниями респираторного тракта (АЗРТ).
В группу А были отнесены дети с частыми инфекционными заболеваниями ВДП: ринитами, риносинуситами, фарингитами (соответственно J.01, J.02).
В группу В были включены дети, у которых наряду с эпизодами инфекции ВДП, в течение года имели место по крайней мере 2 заболевания с поражением НДП: (ларинго)трахеит, бронхит или пневмония (соответственно J.04, J.15, J.20).
В группу С были отнесены пациенты с АЗРТ: с аллергическим ринитом, (ларинго)трахеитом, бронхитом, бронхиальной астмой. Последняя, как правило, была легкой степени тяжести и имела интермиттирующее или персистирующее течение. Аллергический ринит (J30.1-J30.2; J30.3-J30.4) диагностировали в соответствии с критериями Научно-практической программы «Аллергический ринит у детей» (2002). Бронхиальную астму (J.45) диагностировали в соответствии с положениями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2006).
ОРИ диагностировали в соответствии с положениями Научно-практической программы «ОРЗ у детей: лечение и профилактика» (2002).
Методом случайной выборки все дети были распределены на 3 сходные по клиническим характеристикам и возрасту подгруппы (p>0,05): 1-я (контрольная) подгруппа (35 детей) получала базисную реабилитацию, включающую диетотерапию, режим, лечебную физкультуру, массаж, поливитамины, физиолечение, санацию носоглотки и др.; 2-я (контрольная) подгруппа наряду с базисной реабилитацией (42 ребенка) получала арбидол (Арбидол®, , Россия) по 1 таблетке (50 мг) 1 раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца под динамическим контролем клинико-иммунологических и метаболических показателей; 3-я (основная) подгруппа (40 детей) наряду с базисной реабилитацией и включавшей арбидол, получала селексен в сочетании с аскорбиновой кислотой (Sen+AA) (Селен-актив®, , Россия) по ½ таблетки (25 мкг по селену) 1 раз в день утром после еды, ежедневно в течение 1 месяца под динамическим контролем клинико-иммунологических и метаболических показателей. Побочных эффектов на фоне проводимого лечения не отмечено.
Сравнительная оценка клинической эффективности различных вариантов оздоровления у детей с частыми заболеваниями органов дыхания проводилась на основании учета среднего количества перенесенных респираторных заболеваний (в т. ч. инфекций НДП), их средней продолжительности (в днях), степени тяжести, динамики патологических клинических симптомов в катамнезе (за 6 и 12 месяцев).
Исследование проведено по единому плану, включающему общеклинические методы (анамнез; осмотр), при необходимости привлекали специалистов: оториноларинголога, аллерголога, фтизиатра, невролога и др. Для уточнения данных анамнеза была разработана специальная анкета для родителей. Все пациенты с аллергическими заболеваниями органов дыхания направлялись в аллергологическое или пульмонологическое отделение, а также областной консультативно-диагностический центр для проведения кожных аллергологических тестов, определения уровня общего и специфических иммуноглобулинов E (IgЕ), оценки функции внешнего дыхания и т. д.
Наряду с общеклиническими методами обследования выполнены специальные лабораторные исследования. Определяли показатели спонтанной и стимулированной Staphylococcus epidermidis люминолзависимой хемилюминесценции лейкоцитов (ХЛ) [, 1995], вычисляли индекс стимуляции. Проводили исследование гуморального звена иммунитета (уровень сывороточных IgА, IgG, IgМ) методом радиальной диффузии по Mancini (1965). Уровень общего IgЕ в сыворотке крови определяли методом ИФА («Алкор Био», Россия). Цитокиновый статус исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с количественным определением в сыворотке крови уровня интерлейкина-8 (IL-8) (набор реактивов СПбНИИЭМ им. Пастера МЗ РФ).
Данные методики выполнялись на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией ЯГМА (зав. каф. - проф. ) и в лаборатории клинической иммунологии ОКБ г. Ярославля (с участием ).
Для оценки перекисного окисления липидов в сыворотке крови определяли уровень малонового диальдегида (по и соавт., 1987) и диеновых конъюгат (по , 2003). Для оценки антиоксидантной защиты определяли активность глутатионпероксидазы в эритроцитах крови (по и соавт., 1990), активность супероксиддисмутазы в сыворотке крови в тесте торможения спонтанного восстановления нитросинего тетразолия (по и соавт., 1990).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета статистических программ «Statistica 6,0» (StatSoft. Inc.). Нормальный характер распределения проверяли с использованием критерия Шапиро-Уилка. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку (m). О взаимосвязи параметров судили по коэффициенту корреляции (r), коэффициенту Спирмана. Достоверность различий определяли с вычислением критерия Стьюдента (t), Вилкоксона, χ2.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате клинического обследования выявлено, что дети с частыми заболеваниями органов дыхания представляют разнородную группу. Так, у 1/3 из числа этих детей выявлены АЗРТ, в том числе у 53,8% - бронхиальная астма. У 13,5% пациентов респираторные инфекции протекали на фоне тубинфицированности.
При анализе анамнестических данных выявлено сочетание биологических (неблагополучный анте - и интранатальный анамнез, недоношенность, низкая оценка по шкале Апгар при рождении, неврологические нарушения на первом году жизни) и социально-гигиенических (низкий социальный статус, раннее начало посещения дошкольных учреждений, пассивное курение, проживание на первом или последнем этажах зданий, в условиях избыточной антигенной экспозиции к плесневым грибам и др.) факторов риска, способствовавших частой респираторной заболеваемости. Это подтверждалось наличием корреляционных связей между частотой, длительностью ОРИ и перечисленными факторами (р<0,05).
Во всех группах у большинства пациентов отмечено патологическое течение анте- (соответственно у 81,1%; 80,5%; 79,5%; р>0,05) и интранатальных периодов развития (соответственно у 83,8%; 82,9%; 87,2%; р>0,05). Наиболее неблагоприятные социальные условия наблюдались у пациентов группы С: проживание на первом и последнем этажах зданий (соответственно у 20,5% и 30,8% детей), прямо коррелировавшее с частотой ОРИ (r=0,4; р<0,05), в том числе инфекциями НДП (r=0,4; р<0,05); сырость и высокая скученность в квартире (соответственно у 17,9% и 5,1%); содержание домашних животных (у 53,8%); наличие пылесборников в квартире (мягкая мебель, ковры, книги и др.) (у 79,5%); цветов (у 30,8%); постельные принадлежности из высокоаллергенных материалов (у 41%). Кроме того, у детей группы С выявлена высокая наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям (рА-С<0,05). Несоблюдение большинством пациентов данной группы гипоаллергенных мероприятий, а также проживание в неблагоприятных социальных условиях, наряду с частой заболеваемостью ОРИ, могли способствовать повышенной сенсибилизации организма, частым обострениям аллергических заболеваний, нарастанию тяжести их течения.
В группе А выявлена прямая корреляция между проживанием в условиях сырости и инфекциями НДП (r=0,4; р<0,05); в группе В - между частотой острых аллергических реакций и проживанием на первом этаже (r=0,33; р<0,05), скученностью (r=0,35; р<0,05); между частотой развития атопического дерматита и наличием постельных принадлежностей из высокоаллергенных материалов (r=0,4; р<0,05).
Кроме того, во всех группах детей отмечался высокий удельный вес пассивного курения (соответственно 43,2%, 43,9%, 66,7%) (рА-С<0,05). При этом в группе В выявлена тесная взаимосвязь пассивного курения с частотой острых аллергических реакций (r=0,4; р<0,05), развитием атопического дерматита (r=0,34; р<0,05).
Неврологические нарушения на 1 году жизни (частые срыгивания, беспокойство, нарушения мышечного тонуса, задержка физического развития и речи, и др.) выявлены более чем у ½ из числа детей всех групп (соответственно у 59%, 56,1% и 66,7%; р>0,05).
Отмечено, что у значительного количества детей наблюдалась сниженная резистентность к респираторным инфекциям уже в 1 полугодии жизни, более значимая в группе С (66,7% детей) (рВ-С<0,05). Раннее посещение организованного коллектива в группе А выявлено у 43,2% детей, в то время как в группах В и С – соответственно у 19,6% и 25,6% детей (рА-В<0,01; рА-С<0,05). При анализе частоты и длительности заболеваний выявлено, что пациенты группы С характеризовались резко сниженной резистентностью к респираторным инфекциям, проявляющейся очень частыми эпизодами ОРИ и склонностью к более длительному их течению по сравнению с детьми групп А и В.
Так, количество перенесенных респираторных заболеваний у детей с АЗРТ было достоверно выше (рА-С<0,05). Обращает на себя внимание, что более половины (51,3%) пациентов группы С болели ОРИ чаще 6 раз в году, при этом в группах А и В их было меньше, соответственно 27% и 43,9% (рА-С<0,05). Количество детей с очень частыми ОРИ (более 8 раз в год) также было выше в группе С (20% детей) (в группах А и В соответственно 8,1% и 14,6%; р>0,05). Следует отметить, что у 46,9% и 59,1% пациентов групп В и С длительность ОРИ была более 9 дней (рА-С<0,05). У детей группы В при частоте ОРИ более 6 раз в году, продолжительность заболеваний увеличивалась в среднем до 10±0,9 дней.
Дети всех групп имели клинические признаки иммунологической недостаточности (высокая заболеваемость ОРИ, их затяжное течение, наличие очагов хронической инфекции ЛОР-органов, склонность к развитию гнойных процессов), более существенной в группе С (рВ-С<0,05; рА-С<0,05).
Среди всех групп детей с частыми заболеваниями органов дыхания отмечена высокая частота сопутствующей патологии (по группам соответственно у 86,4%, 73,2% и 97,4% пациентов): хронический аденоидит, аденоиды 2-3 степени, хронический тонзиллит, рецидивирующий отит, тубинфицированность, патология желудочно-кишечного тракта и др.
В результате иммунологического обследования во всех группах показана недостаточность функциональной активности нейтрофилов и гуморального звена иммунитета (табл.1). Так, в группе А выявлено выраженное снижение уровня IgА (рА-В=0,03; рА-С=0,06), уровень которого прямо коррелировал с частотой ОРИ (р<0,05). При этом количество детей с транзиторной недостаточностью IgА было значительно выше в группе С (рА-В<0,01; рВ-С<0,01).
Таблица 1
Состояние иммунного статуса у детей с частыми респираторными заболеваниями
Показатель | Группа А (n=17) | Группа В (n=17) | Группа С (n=26) |
Ig A, г/л | 0,25±0,06 *1 | 0,52±0,11 *1 | 0,46±0,11 |
Ig G, г/л | 8,7±0,39 | 9,37±0,66 | 8,9±0,33 |
Ig M, г/л | 0,98±0,07 | 0,93±0,07 | 0,92±0,05 |
Спонтанная ХЛ, имп/мин | 0,7±0,17 | 0,7±0,15 | 0,6±0,08 |
Стимулированная ХЛ, имп/мин | 1,0±0,2 **³ | 1,1±0,22 *² | 2,1±0,3 *² **³ |
Индекс стимуляции, усл. ед. | 2,78±0,75 | 2,6±0,65 | 4,1±0,5 |
IgЕ, МЕ/ мл | 45,4±17,0 | 31,04±6,03 | 72,55±22,83 |
IL-8, пг/мл | 71,67±12,09 | 70,83±13,45 | 56,76±7,5 |
Достоверность различий по критерию Стьюдента *р<0,05; **р<0,01 *¹ - между группами А и В; *² - между группами В и С; **³ - между группами А и С |
При исследовании кислородзависимого метаболизма фагоцитов у 1/3 детей групп А и В выявлено снижение спонтанной микробицидной функции фагоцитарных клеток и их адаптационных возможностей в тестах спонтанной и стимулированной ХЛ (рА-С=0,02; рВ-С=0,02). Наряду с этим, при наличии очагов хронической инфекции в носоглотке у детей группы В показатели функциональной активности нейтрофилов были снижены по сравнению с детьми без данной сопутствующей патологии.
В группе С недостаточность кислородзависимого метаболизма нейтрофилов сочеталась с высокими резервными возможностями при их стимуляции (соответственно рА-С=0,02; рВ-С=0,02), что отмечено более чем у ½ детей (у 53,6%) (рА-С<0,05; рВ-С<0,01). С увеличением числа эпизодов ОРИ и при наличии сопутствующих очагов инфекции ЛОР-органов в данной группе также наблюдалась тенденция к снижению функциональной активности нейтрофилов.
Кроме того, во всех группах выявлена взаимосвязь частой респираторной заболеваемости и недостаточности гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета (р<0,05). Так, в группе А показана прямая корреляция между уровнями IgG, IgМ и продолжительностью заболеваний органов дыхания (соответственно r=0,6; r=0,51), обратная - между уровнем IgА и количеством перенесенных респираторных заболеваний (r=-0,5). У детей группы В выявлены положительные корреляционные связи между уровнем IL-8 и количеством бронхитов (r=0,6); отрицательные - между показателем стимулированной ХЛ и длительностью респираторных заболеваний (r=-0,52); между уровнем IgА и частотой ОРИ (r=-0,6), в т. ч. инфекций НДП (r=-0,8), их продолжительностью (r=-0,6). В группе С показана отрицательная корреляция между индексом стимуляции и продолжительностью респираторных заболеваний (r=-0,72).
Кроме того, более чем у 30% часто болеющих детей определялась сенсибилизация к тем или иным аллергенам.
При оценке метаболического статуса выявлено (табл.2), что у детей группы А дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ был наиболее значимым, что подтверждалось существенной активацией свободнорадикальных процессов (повышение уровней первичных и вторичных продуктов ПОЛ) на фоне субкомпенсации АОЗ (увеличение активности глутатионпероксидазы и снижение уровня супероксиддисмутазы). В данной группе активность перекисных процессов по уровню малонового диальдегида была более выражена по сравнению с другими группами (рА-С=0,01).
С увеличением частоты респираторных заболеваний и при наличии очагов хронической инфекции в носоглотке в группе А на фоне активации ПОЛ выявлено более значительное функциональное напряжение АОЗ по степени активности глутатионпероксидазы (р<0,01), что свидетельствовало об усилении «окислительного стресса».
В группе В при увеличении частоты ОРИ и наличии очагов хронической инфекции в носоглотке отмечено истощение механизмов АОЗ на фоне активации ПОЛ.
Таблица 2
Состояние системы ПОЛ-АОЗ у детей с частыми респираторными заболеваниями
Показатель | Частые заболевания ВДП (n=17) | Частые заболевания НДП (n=17) | Аллергические заболевания органов дыхания (n=26) |
Глутатионпероксидаза мкмоль/1г Нв/мин | 297,93±38,77 | 334,33±43,4 | 357,01±33,84 |
Супероксиддисмутаза, SED | 2,9±0,3 | 2,8±0,2 | 2,9±0,2 |
Малоновый диальдегид, мкмоль/л | 122,2±12,8 * | 111,0±16,5 | 90,3±9,0 * |
Диеновые конъюгаты, усл. ед/мл плазмы | 1,9±0,2 | 1,8±0,2 | 1,8±0,2 |
Достоверность различия показателей по критерию Стьюдента между группами: *- p<0,05 |
В группе С выявлен дисбаланс АОЗ, проявляющийся более высокой глутатионпероксидазной активностью на фоне снижения уровня супероксиддисмутазы.
Необходимо отметить, что у детей младшего возраста (до 3 лет) имелась более значимая активизация свободнорадикальных процессов в виде повышения уровня малонового диальдегида.
Кроме того, во всех группах установлена тесная взаимосвязь между иммунологическими показателями, процессами клеточного метаболизма и респираторной заболеваемостью; а также между показателями гуморального звена иммунитета, цитокинового статуса и системой ПОЛ-АОЗ (р<0,05). Так, в группе А выявлены прямые корреляции между уровнем супероксиддисмутазы и активностью глутатионпероксидазы (r=0,6); отрицательные - между уровнем супероксиддисмутазы и продолжительностью ОРИ (r=-0,5), уровнем диеновых конъюгат (r=-0,96), уровнем IgG (r=-0,83). В группе В отмечены положительные корреляции между уровнем малонового диальдегида и количеством инфекций НДП (r=0,6), IL-8 (r=0,8); отрицательные - между уровнями IgА и малонового диальдегида (r=-0,6). У детей группы С показана положительная корреляция между уровнем малонового диальдегида и длительностью респираторных заболеваний (r=0,6); отрицательная - между показателем индекса стимуляции и уровнем малонового диальдегида (r=-0,5); активностью супероксиддисмутазы и уровнем IL-8 (r =-0,52), диеновых конъюгат (r=-0,53).
Все это обусловливает необходимость проведения дифференцированной коррекции иммунного и метаболического статуса, направленной на снижение риска возникновения повторных эпизодов респираторных заболеваний.
В результате исследования в течение 6 и 12 месяцев показана значительная эффективность дополнительного включения антиоксиданта (Sen+AA) в комплексную реабилитацию детей с частыми заболеваниями респираторного тракта. Так, «улучшение» в 3 подгруппе в течение 6 месяцев отмечалось у 77,5% детей, в то время как в 1 и 2 подгруппах - у 30,6% и 52,4% детей соответственно (р1-2<0,05; р2-3<0,05; р1-3<0,01); в течение 12 месяцев - соответственно у 77,5%; 30,6% и 71,4% пациентов, р1-2<0,01; р1-3<0,01).
У детей 3А подгруппы существенно уменьшилось среднее число перенесенных ОРИ (р=0,005), в том числе инфекций НДП (p<0,05). Наиболее высокая эффективность достигнута в 3В подгруппе, о чем свидетельствовало значительное снижение частоты респираторных заболеваний - в 1,9 и 1,6 раза (р<0,05), в том числе перенесенных бронхитов (соответственно в 3,5 раза и 2,7 раза; р=0,01). У детей 3С подгруппы также наблюдалась выраженная положительная динамика. В течение года у них существенно снизилась частота и длительность ОРИ (соответственно р=0,004; р<0,05), в том числе инфекций НДП и обострений АЗРТ (соответственно в 6 и в 3,5 раза; р=0,008).
Кроме того, на фоне сочетанного применения Sen+AA и арбидола, заболевания в последующем имели существенно более легкое течение без выраженной интоксикации. Улучшилось общее самочувствие детей. Со стороны ЛОР-органов значительно улучшилось носовое дыхание, уменьшились или исчезли патологические выделения из носа.
При реабилитации с включением арбидола наиболее высокая эффективность отмечена в подгруппе 2В. В то же время у пациентов 2С эффективность курса была менее выраженной.
В 1 контрольной подгруппе показатели частоты и длительности респираторных заболеваний имели менее выраженную положительную динамику. Так, в подгруппе 1А длительность ОРИ возросла (р<0,05), а в 1С - клиническая симптоматика осталась без положительной динамики.
Следует обратить внимание на то, что у детей с сопутствующими очагами хронической инфекции в носоглотке с очень высокой частотой ОРИ (более 8 раз в год), максимальная клиническая эффективность при включении Sen+AA отмечалась в течение 6 месяцев.
Выявлено, что сочетанное применение Sen+AA с арбидолом более эффективно влияет на систему ПОЛ-АОЗ, кислородзависимый метаболизм фагоцитирующих клеток.
У пациентов 2А и 3А подгрупп положительная динамика иммунологических и метаболических показателей была сходна. Однако в 3А подгруппе тенденции к повышению уровня супероксиддисмутазы, активности кислородзависимого метаболизма фагоцитов (в тестах спонтанной и стимулированной ХЛ) были более выражены. Более значимое снижение активности ПОЛ (по уровню малонового диальдегида) отмечено во 2А подгруппе (р<0,01).
Подгруппа 3В характеризовалась восстановлением баланса в системе ПОЛ-АОЗ в сочетании с увеличением спонтанной микробицидной активности нейтрофилов и их резервных возможностей. Об этом свидетельствовало значительное повышение уровня спонтанной ХЛ (с 0,66±0,21 до 1,16±0,19 имп/мин; р=0,04), тенденция к повышению стимулированной ХЛ (с 0,8±0,19 до 1,97±0,87 имп/мин; р>0,05) и индекса стимуляции (с 1,64±0,39 до 3,1±1,7 усл. ед; р>0,05); снижение активности глутатионпероксидазы (р=0,04) на фоне уменьшения уровня малонового диальдегида (с 125,96±23,17 до 49,5±12,53 мкмоль/л; р<0,05).
В результате восстановительного лечения у детей 3А и 3В подгрупп выявлена тенденция к увеличению уровня сывороточных IgА и IgG в отличии от детей 2А и 2В подгрупп. При этом у детей в подгруппе 3В положительная динамика уровня IgА в виде его увеличения была более существенной при наличии сопутствующих очагов хронической инфекции в носоглотке по сравнению с детьми без данной патологии.
У пациентов подгруппы 3С в динамике выявлено восстановление функциональной активности фагоцитирующих нейтрофилов в виде значительного повышения спонтанной ХЛ (р=0,03), тенденции к снижению повышенного уровня стимулированной ХЛ (р>0,05). Кроме того, в данной подгруппе значительно снизился уровень IL-8 (р=0,06) на фоне нормализации функционального состояния АОЗ (уменьшение повышенной активности глутатионпероксидазы) (р=0,005). Необходимо отметить, что у детей подгруппы 2С наблюдалось более значимое снижение активности глутатионпероксидазы. При наличии сопутствующих очагов хронической инфекции в носоглотке на фоне повышения микробицидной активности фагоцитов (р<0,05) наблюдалась тенденция к снижению их резервных возможностей (р=0,07). Кроме того, у детей с исходной гиперстимуляцией фагоцитов (по тесту стимулированной ХЛ) на фоне гиперактивности глутатионпероксидазы после курса индуктора интерферона (арбидола) в сочетании с антиоксидантом (Sen+AA) отмечена низкая эффективность данного метода реабилитации в виде тенденции к увеличению частоты и длительности респираторных заболеваний.
Таким образом, полученные данные позволили сформулировать и обосновать принципы оздоровления организованных детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания. При назначении базисной и комплексной с включением антиоксидантов (Sen+AA) и иммунокорректоров (арбидол) иммунореабилитации необходим дифференцированный подход к часто болеющему ребенку с учётом его клинических особенностей (рис.1), а также иммунологических и метаболических нарушений (рис.2).
|
|
ВЫВОДЫ
1. Доказано, что включение наряду с базисной восстановительной терапией средств, обладающих антиоксидантными и иммунокорригирующими свойствами (селексена с аскорбиновой кислотой и арбидола) у детей с частыми заболеваниями органов дыхания наиболее эффективно снижает частоту и длительность респираторных инфекций, а также индуцированных ими обострений аллергических заболеваний респираторного тракта.
2. Наиболее значимыми факторами риска частых инфекционных и, особенно аллергических, заболеваний респираторного тракта у детей являются: биологические (неблагополучный анте - и интранатальный анамнез, неврологические нарушения на первом году жизни, отягощенная наследственность) и социально-гигиенические (низкий социальный статус, раннее начало посещения дошкольных учреждений, пассивное курение, несоблюдение гипоаллергенных мероприятий, проживание на первом или последнем этажах зданий, в условиях избыточной антигенной экспозиции к плесневым грибкам и др.).
3. Частые заболевания респираторного тракта у детей дошкольного возраста развиваются на фоне недостаточности отдельных звеньев иммунитета и сочетаются с окислительно-восстановительным дисбалансом, что подтверждается достоверной взаимосвязью между показателями гуморального звена иммунитета, уровня цитокинов, интенсивностью пероксидации и показателями антиоксидантной защиты. Более чем у 1/3 часто болеющих детей при углубленном обследовании выявляются различные аллергические заболевания респираторного тракта, среди которых 53,8% составляет бронхиальная астма.
4. Наиболее распространенными иммунными нарушениями у детей с частыми заболеваниями органов дыхания являются транзиторная гипоиммуноглобулинемия А (от 33 до 43%), недостаточность или дисбаланс кислородзависимого метаболизма фагоцитов (от 32 до 54%), аллергическая сенсибилизация (до 33,3%).
5. Для часто болеющих детей характерен дисбаланс системы перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты со смещением в сторону активации свободнорадикальных процессов, что подтверждается повышением уровня продуктов пероксидации и компенсаторным увеличением активности глутатионпероксидазы в крови.
6. Комплексное оздоровление с одновременным включением селексена с аскорбиновой кислотой и арбидола сопровождается активизацией кислородзависимого метаболизма фагоцитов в тесте хемилюминесценции на фоне нормализации метаболического дисбаланса в системе перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты, более значимой у детей с рецидивирующими трахеобронхитами и аллергическими заболеваниями респираторного тракта.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Восстановительное лечение детей с частыми респираторными заболеваниями должно осуществляться на основе индивидуального дифференцированного подхода, с учетом нозологической формы и особенностей течения процесса, наличия осложнений, выраженности иммунологических и метаболических нарушений.
2. Предложен дифференцированный подход к проведению базисной и комплексной (с включением селексена с аскорбиновой кислотой и арбидола) реабилитации. Детям с частыми инфекциями верхних дыхательных путей при частоте эпизодов ОРИ менее 6 раз в год и без очагов хронической инфекции в носоглотке показано базисное восстановительное лечение. Детям с частыми заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей при частоте эпизодов ОРИ более 6 раз в год, целесообразно в комплекс реабилитации включать иммунокорригирующие и антиоксидантные средства.
3. Детям с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, сопровождающимися частыми ОРИ, показан комплекс восстановительного лечения, включающий гипоаллергенные мероприятия, противоаллергическую терапию (антигистаминные препараты пролонгированного действия, кромоны и др.), сочетание средств иммунокорригирующего (арбидол) и антиоксидантного действия (селексен с аскорбиновой кислотой).
4. При отсутствии эффекта от проводимого восстановительного лечения детям с частыми респираторными заболеваниями показано исследование иммунного статуса и параметров системы ПОЛ-АОЗ, углубленное обследование в поликлинических или стационарных условиях для индивидуальной коррекции терапии.
5. Разработаны алгоритмы комплексной иммунореабилитации с учётом иммунных и метаболических показателей у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , . Сравнительная характеристика иммуно-метаболического статуса детей дошкольного возраста с частыми и повторными респираторными заболеваниями. Сборник трудов 71-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-черноземного научного центра РАМН. Курск, 2006, Т.1, стр.35-36.
2. , , . Иммуно-метаболический статус детей с частыми заболеваниями органов дыхания в дошкольном возрасте. Вопросы современной педиатрии, 2006, Т.5, №1, стр.182.
3. , , . Эффективность комплексного восстановительного лечения с включением арбидола и селен-актива у детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания. Вопросы современной педиатрии, 2006, Т.5, №1, стр.711.
4. , , . Иммуно-метаболический статус детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания Тихоокеанский медицинский журнал, 2006, №4. Приложение. Человек и лекарство: материалы III Дальневосточного регионального конгресса с международным участием (19-21 сентября 2006 года), Владивосток: Медицина ДВ, 2006, стр.48-49.
5. , , . Особенности иммуно-метаболического статуса детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания в дошкольном возрасте. Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М., 2006, стр.273-274.
6. , , . Дифференцированная реабилитация детей с частыми заболеваниями органов дыхания дошкольного возраста. Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М., 2006, стр.281-282.
7. , , . Клиническая эффективность селен-актива в комплексе восстановительного лечения детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания. Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М., 2006, стр.282.
8. , , . Эффективность селен-актива у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания. Пульмонология. Сборник резюме к 16 Национальному конгрессу по болезням органов дыхания, СПб, 2006, стр.71.
9. , , . Клиническая эффективность арбидола у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниях органов дыхания. Пульмонология. Сборник резюме к 16 Национальному конгрессу по болезням органов дыхания, СПб, 2006, стр.71.
10. , , , , , . Клиническая, иммуно-метаболическая оценка эффективности применения селен-актива у детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания в комплексе восстановительного лечения. Материалы XX юбилейной научно-практической конференции врачей медико-санитарной части НЯ НПЗ, посвященной 50-летию МСЧ НПЗ, Ярославль, 2006, стр.93-96.
11. , , . Иммуно-метаболические особенности у детей дошкольного возраста с частыми повторными заболеваниями органов дыхания. Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М., 2007, стр.212.
12. , , . Дифференцированные подходы к восстановительному лечению детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания. Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М., 2007, стр.442-443.
13. , , . Способ профилактики острых респираторных инфекций у часто повторно болеющих ими детей. Заявка на патент РФ №/14(049946) от 01.01.2001. Уведомление о положительном результате формальной экспертизы от 01.01.2001.
14. , , . Способ профилактики острых респираторных инфекций у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта. Заявка на патент РФ №/(006312) от 01.01.2001. Уведомление о положительном результате формальной экспертизы от 01.01.2001.
15. , . Дифференцированный подход и восстановительному лечению детей с частыми повторными заболеваниями органов дыхания. Медицинская помощь, 2007, №2, стр.25-28.
16. , , . Клиническая и иммуно-метаболическая эффективность комплексной реабилитации с включением селен-актива у детей с частыми заболеваниями респираторного тракта. «Материалы первого всероссийского съезда врачей восстановительной медицины», РеаСпоМед, 2007, М., 2007, стр.86-87.
17. , , . Клиническая, иммуно-метаболическая эффективность селен-актива у детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания в комплексе восстановительного лечения. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии, 2007, №2, стр.25-29.
18. , , . Сравнительная характеристика иммунных и метаболических особенностей у детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями респираторного тракта. VI Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине. Сборник материалов, Тула, 2006, стр.92-93.
19. , , . Эффективность селен-актива в комплексе восстановительного лечения детей дошкольного возраста с аллергическими заболеваниями респираторного тракта. VI Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине. Сборник материалов.- Тула, 2006.- С.158-159.
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
АЗРТ | аллергические заболевания респираторного тракта |
АОЗ | антиоксидантная защита |
ВДП | верхние дыхательные пути |
НДП | нижние дыхательные пути |
ОРИ | острая респираторная инфекция |
ПОЛ | перекисное окисление липидов |
ХЛ | хемилюминесцентная активность лейкоцитов |
Ig | иммуноглобулин |
IL | интерлейкин |
Sen+AA | селексен с аскорбиновой кислотой |
