ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ. Часть I.
, ,
Учреждение НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, Россия
Фенотип заболевания является результатом манифестации факторов подверженности под влиянием триггеров окружающей среды, поэтому исследование генетических основ болезней открывает широкие возможности для новой стратегии оценки риска («гены-кандидаты») и профилактики. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и заболевания поджелудочной железы (ПЖ) зачастую взаимосвязаны между собой и в настоящее время идет активный поиск генов-кандидатов этих заболеваний и возможные биохимические механизмы реализации генетических дефектов. В настоящей публикации представлен обзор мутаций при ЖКБ и заболеваниях ПЖ, а также результаты наших собственных исследований в этой области.
За последние 30 лет в мире отмечен значительный рост числа больных панкреатитом (П), а летальность от рака ПЖ увеличилась в 3 раза [1]. По этиологии панкреатиты разделяют на алкогольные (73%), обструктивные (21%), идиопатические (5%), около 1% составляют наследственные панкреатиты (НП), хотя в Китае отмечено 7,2% НП [2, 3]. Главную роль в инициировании воспаления в ПЖ играет преждевременная активация трипсиногена в трипсин. У человека выделено три типа трипсиногенов: катионный трипсиноген (PRSS1 – OMIM 276000), анионный трипсиноген (PRSS2 – OMIM 601564) и мезотрипсиноген [4]. Мутации последних двух генов самостоятельного значения в патогенезе П не имеют [5]. Мутация R122H является наиболее частой в гене PRSS1 и выявляется у 50-60% больных НП, реже обнаруживают мутацию N29I [6]. В последние годы обнаружили еще одну мутацию гена PRSS1 - A121T, ассоциированную с П [7] и новый полиморфизм этого гена - D162D (c.488 C>T) [8].
Панкреатический секреторный ингибитор трипсина (PSTI/SPINK1, OMIM 167790) ингибирует около 20% всего количества трипсина путем блокирования его активного центра. Мутация N34S в этом гене снижает его функциональную активность [9]. Муковисцидоз (МВ) – это аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CFTR (OMIM 602241), выпадение функции гена CFTR последовательно приводит к развитию панкреатической недостаточности [10]. При МВ чаще встречается делеция гена CFTR deltaF508, которая при НП встречается в 8 раз чаще, чем в популяции. Наибольший риск развития ХП ассоциирован с мутациями в гене PRSS1, средний уровень риска установлен для мутаций гена PSTI/SPINK1 и меньший – для мутаций гена CFTR [6]. Мутациям этих генов уделяют большое внимание из-за их потенциальной роли «модификаторов болезни» при различных формах П, включая алкогольный, идиопатический, тропический П [11]. При тропическом кальцифицирующем П отмечены мутации всех трех генов, и еще две мутации (p. R254W и p. K247_R254del) гена химотрипсиногена С (CTRC), который признан новым геном, предрасполагающим к П [12, 13, 14]. При сочетании генетических факторов с экзогенными (прием алкоголя или курение) риск развития ХП возрастает в 1000 раз [15]. В нашем клиническом исследовании, где у 119 человек диагноз П верифицировали клинико-инструментальными методами, у 2,5% пациентов с П выявлена R122H-мутация гена PRSS1, у 3,3% пациентов – мутация N34S гена PSTI/SPINK1, у 0,8% пациентов – мутация deltaF508 гена CFTR; N29I-мутации гена PRSS1 не обнаружено.
Данные о частоте аллеля Е4 гена АРОЕ у больных П противоречивы: в одних исследованиях частота аллелей Е2 и Е4 гена АРОЕ у больных П отличается от таковой у лиц без П [16, 17, 18], в других – частота аллелей гена АРОЕ у лиц с и без П практически не различались [19, 20]. В клиническом исследовании нами были обследованы пациенты с ОП, ХП и лица без П (группа сравнения). Частоты аллелей и генотипов полиморфизма кодирующей части гена АРОЕ у лиц без П и у больных П практически не различались [21]. При этом аллель Е4 гена APOE встречался достоверно чаще в группе больных с ОП, чем в группе пациентов с ХП (0,143±0,05 и 0,026±0,02, соответственно, p<0,05), то же выявлено и для генотипа APOE E3/E4 (0,286±0,10 и 0,053±0,05, у больных ОП и ХП, p<0,05) [21].
Наследственная предрасположенность является общепризнанным фактором риска в развитии ЖКБ [22, 23]. В рамках шведского регистра близнецов в математической модели вклад генетических факторов в фенотипическую вариативность среди близнецов составлял 25% [24]. Среди родственников больных ЖКБ частота ЖКБ в 4,5 раза выше, чем среди родственников здоровых лиц [25]. В конце 1990-х годов были выделены гены литогенности у инбредных мышей штамма С57L [26], к настоящему времени число Lith-генов возросло до 23 [27]. Наиболее сильная связь с фенотипом симптомной ЖКБ у человека была выявлена для локуса на хромосоме 1p между маркерами D1S1597 и D1S407 (1p36.21), причем некоторые из этих хромосомных областей перекликаются с расположением Lith-локусов [28]. В настоящее время определен вклад в патофизиологию ЖКБ нескольких основных классов генов-кандидатов, кодирующих протеины, участвующие в холелитогенезе [23]:
I. Печеночные липид-регуляторные ферменты, способные повысить холестериновую или снизить желчно-кислотную/фосфатидилхолиновую секрецию в желчь (АХАТ, 7б - и 27б-гидроксилазы, ГМГ-КоА-редуктаза – ГМГ-КР). У мышей, нокаутированных по АХАТ, не образуются ЖК [29]. У больных ЖКБ снижена активность 7б - и 27б-гидроксилазы [30]. При избытке поступления холестерина (ХС) с пищей у лиц с высоким риском ЖКБ не снижается активность ГМГ-КР, что происходит у здоровых лиц [23].
II. Липопротеиновые рецепторы и соответствующие протеины, ответственные за поддержание гомеостаза хс (апо Е, апо В, печеночная липаза, липопротеинлипаза, скэвинджер рецептор 1, ЛХАТ и др.). При повышении экспрессии гена скэвинджер рецептора класса В1 отмечено повышение количества хс в желчи [31]. Полиморфизм гена ЛХАТ связан с образованием холестериновых желчных камней (ХЖК) [32].
в рамках программы ВОЗ MONICA сотрудниками НИИ терапии СО РАМН в 1994-1995 г. г. (директор программы в НИИ терапии СО РАМН – академик РАМН ) была обследована репрезентативная выборка из неорганизованной популяции г. Новосибирска [33]. При сонографии желчного пузыря ЖКБ выявили у 10,5% женщин и у 4,7% мужчин. Нами установлено, что среди женщин без ЖКБ и с ЖКБ в возрасте 25-64 лет частоты аллелей и генотипов полиморфизма кодирующей части гена АРОЕ практически не различались: например, частота аллеля АРОЕ4 у них составляла 0,130 и 0,102, соответственно, (p>0,05) [33]. В открытом клиническом исследовании 113 женщин с верифицированными ХЖК нами было выявлено, что наличие генотипов Е3/Е4 и Е2/Е4 гена APOE сопровождается значительно более высоким уровнем ХС в желчи (8,0±0,5 г/л), чем при генотипе Е2/Е3 (6,9±0,6 г/л, p<0,05) [33]. В нескольких исследованиях, проведенных в Европе, показано, что генотип гена APOE, содержащий аллель Е4, ассоциирован с повышенной частотой ХЖК, а наличие аллеля Е2 в генотипе, наоборот, "защищает" от образования ХЖК, возможно, путем повышения синтеза желчных солей [34, 35, 36]. В Китае, напротив, наличие в генотипе гена АРОЕ аллеля Е2 является промотирующим фактором ЖКБ [37]. В японской и индийской популяции не обнаружено разницы в частоте аллеля APOE4 у больных ЖКБ по сравнению с контрольной группой лиц без ЖКБ [38, 39], при обследовании чилийской популяции при математической стандартизации данных по полу, возрасту, ИМТ и др. наличие в генотипе аллеля APOE4 даже являлось протективным фактором для ЖКБ [40]. Эти результаты демонстрируют необходимость обследования каждой конкретной популяции для выявления возможной ассоциации между полиморфизмом гена APOE и ЖКБ.
Липопротеид(а) (Лп(а)) - макромолекулярный генетически детерминированный признак, являющийся независимым маркером ИБС, способен связывать ХС и переносить его в сосудистую стенку [41]. Аполипопротеин (а) (апо(а)), входящий в состав Лп(а), имеет 6 изоформ – B, S1, S2, S3, S4, 0, по мере нарастания молекулярного веса изоформ от В к S4 уменьшается их атерогенность [41]. В рамках вышеописанного эпидемиологического исследования неорганизованной популяции г. Новосибирска нами было установлено, что у больных ЖКБ значительно чаще встречались наиболее “атерогенные” изоформы апо(а) В и S2, и реже - S4, чем у лиц без ЖКБ (p<0,01) [33]. В том же клиническом исследовании 113 женщин с ХЖК нами было установлено, что при наличии изоформ апо(а) B и S1 у женщин с ХЖК желчь является более литогенной, чем при наличии изоформ апо(а) S4 и 0: концентрация ХС в желчи 8,2±0,7 и 6,7±0,3 г/л (р<0,05) [33]. Генетический полиморфизм АРОВ-100, входящего в состав Лп(а), ассоциирован с ЖКБ: выявлено повышение частоты X+/- генотипа (20,63 и 7,94%) и X+ аллеля гена АРОВ-100 (10,79 и 3,97%) у больных ЖКБ по сравнению с лицами без ЖКБ [42]. По данным других авторов, гаплотип 2488C-4154A гена АРОВ является протективным фактором при ЖКБ (p=0.04) [43].
III. Печеночные и кишечные мембранные транспортные протеины (abcb11, mdr2, abcc2, Slc10a2, slc22a1, slc21a1, Fic1 и др.). Основная функция этих белков состоит в поддержании гомеостаза ХС и гепатобилиарного транспорта липидов. Различные полиморфизмы генов ABCG5 (Q604E) и ABCG8 (A632V, T400K, D19H, M429V, and C54Y) ассоциированы с несколькими звеньями метаболизма ХС, и достоверно повышают риск ЖКБ [44]. Ген Abcb11 (OMIM 603201) располагается в локусе 2q24 у человека, а ген Lith1 в локусе 2q31 у мышей. Печеночная сверхэкспрессия гена Abcb11 увеличивает скорость образования ЖК из-за повышения содержания в желчи гидрофобных желчных кислот. Эти данные позволяют авторам предложить Abcb11 в качестве Lith1-гена у человека [45]. АВСС2 (OMIM 601107) – ответственен за гепатобилиарный транспорт сульфат-, глюкуронид - и глютатион-конъюгированных метаболитов, у человека локализуется в той же области, где и ген Lith2 у мышей [46]. ABCB4 (OMIM 171060) – контролирует секрецию фосфатидилхолина в желчь; у нокаутированных мышей быстро формируются холестериновые ЖК [47]. Экспрессия гена тонкокишечного транспортера желчных солей slc10a2 (OMIM 601295) снижена при наличии ЖК, что уменьшает абсорбцию желчных кислот [48].
IV. Печеночные и кишечные внутриклеточные переносчики ХС, желчных солей или фосфатидилхолина (Acr1c3, Fabp, Cav, Osbp, Npc1, Scp2, Pctp и др.). Стерол-переносящий протеин Scp2 транспортирует билиарный ХС и фосфолипиды, на фоне литогенной диеты экспрессия этого гена возрастает вдвое, что приводит к увеличению уровня ХС в желчи [49].
V. Факторы, регулирующие транскрипцию липидов и желчных солей (ядерный фарнезоидХрецептор, ретиноид-Х-рецептор α,в печеночные Х-рецепторы α, β, Х-рецептор беременных, и др.). Генотип C51T (rs2076310) CC гена RXRB (OMIM 180246) ассоциирован с повышенным риском ЖКБ [50]. Фарнезоид Х рецептор (FXR), регулятор транскрипции генов, ответственных за гомеостаз желчных кислот, липидов, глюкозы [51]. Синтезирован агонист FXR GW4064, в эксперименте его введение привело к восстановлению растворимости ХС и предотвращению образования ЖК, а также к защите слизистой желчного пузыря от повреждений, что позволило предложить препарат для терапии или профилактики холестериновой ЖКБ [52]. Но и уже известные препараты, применяемые для лечения ЖКБ, способны модулировать генную экспрессию. Например, урсодезоксихолевая кислота модулирует экспрессию более 440 генов, в том числе, генов-кандидатов III и IV классов [53], является частичным агонистом FXR [54].
VI. Холецистокинин и его рецепторы, влияющие на моторику желчного пузыря (ХЦК, ХЦК А). Снижение экспрессии гена ХЦК-А-рецептора является одной из причин билиарной гипомоторики и у пациентов с ЖКБ [55]. Генотип A1A1 гена ХЦК-А-рецептора расценивается как независимый генетический фактор риска ЖКБ [56].
VII. Муцин, способствующий кристаллизации ХС в желчи. У больных ЖКБ экспрессия мРНК гена MUC5AC более чем в 500 раз выше, чем в контрольной группе (p = 0.004) [57].
В качестве гена-кандидата в патогенезе ЖКБ нами был исследован полиморфизм G73965C гена TRPM8 (OMIM 606678) человека, участвующего в формировании адаптивной реакции человека на холод и связанного, в частности, с ожирением, которое является независимым фактором риска ЖКБ [58]. У обследованных нами женщин с ХЖК частота генотипа C/G полиморфизма G73965C гена TRPM8 достоверно ниже (0,088), чем в популяции г. Новосибирска (0,188) [33]. При генотипе С/С у женщин с ХЖК отмечено повышение среднего уровня ХС желчи (10,9±1,1 г/л) по сравнению с генотипом G/G (6,9±0,3 г/л, р<0,05) [33]. Генотипы 6/7 и 7/7 гена UGT1A1 (OMIM 191740) ассоциированы с риском пигментной ЖКБ [59].
Высокий темп исследований в области медицинской генетики привел к обнаружению новых мишеней для этиологического лечения мультифакториальных заболеваний, что в перспективе сделает более доступной генотерапию многих заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РГНФ в рамках научно-исследовательского проекта РГНФ «Генетические маркеры панкреатита различной этиологии и социальные факторы риска», проект №08-06-00519а.
Литература
Landi S. Genetic predisposition and environmental risk factors to pancreatic cancer: A review of the literature. Mutat. Res. 2009;681(2-3):299-307. Dнtĕ P., Novotnэ I., Precechtĕlovб M., еt аl. Incidence of pancreatic carcinoma in persons with chronic pancreatitis. Vnitr. Lek. 2009;55(1):18-21. Wang L. W., Li Z. S., Li S. D., еt аl. Prevalence and clinical features of chronic pancreatitis in China. Pancreas. 2009;38(3):248-254. Keim V. Role of genetic disorders in acute recurrent pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2008;14(7):1011-1015. Nemoda Z., Teich N., Hugenberg C., Sahin-Tуth M. Genetic and biochemical characterization of the E32DEL polymorphism in human mesotripsinogen. Pancreatology 2005; 5(2-3): 273-278. Howes N., Greenhalf W., Stocken D. D., Neoptolemos J. P. Cationic trypsinogen mutations and pancreatitis. Clin. Lab. Med. 2005;25(1):39-59. Felderbauer P., Schnekenburger J., Lebert R., еt аl. A novel A121T mutation in human cationic trypsinogen associated with hereditary pancreatitis. J. Med. Genet. 2008;45(8):507-512. Liu Q. C., Gao F., Ou Q. S., еt аl. Novel mutation and polymorphism of PRSS1 gene in the Chinese patients with hereditary pancreatitis and chronic pancreatitis. Chin. Med J. 2008;121(2):108-111. Teich N., Mossner J. Genetic aspects of chronic pancreatitis. Med. Sci. Monit. 2004;10(12):RA325-328. Маев молекулярно-генетические аспекты в клинической гастроэнтерологии. Клин. Медицина 2005;5:7-14. Witt H., Apte M. V., Keim V., Wilson J. S. Chronic pancreatitis: challenges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy. Gastroenterology. 2007;132(4):1557-73. Witt H., Bhatia E. Genetic aspects of tropical calcific pancreatitis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008;9(3):213-26; Masson E., Chen J. M., Scotet V., еt аl. Association of rare chymotrypsinogen C (CTRC) gene variations in patients with idiopathic chronic pancreatitis. Hum. Genet. 2008;123(1):83-91. Rosendahl J., Witt H., Szmola R., еt аl. Chymotrypsin C (CTRC) variants that diminish activity or secretion are associated with chronic pancreatitis. Nat. Genet. 2008;40(1):78-82. Keim V., Witt H., Bauer N., et al. The Course of Genetically Determined Chronic Pancreatitis. JOP. J. Pancreas (Online) 2003; 4(4):146-154. Pasaliж D., Ferencak G., Grskoviж B., еt аl. [The frequencies of apolipoprotein E genotypes in health and disease in the Croatian population--an overview of expectations and real results]. Acta Med. Croatica. 2006;60(5):403-410. Hiйronimus S., Benlian P., Bayer P., еt аbination of apolipoprotein E2 and lipoprotein lipase heterozygosity causes severe hypertriglyceridemia during pregnancy. Diabetes Metab. 2005;31(3 Pt 1):295-297. Wen T., Liu L., Nie S. [The relationship between apolipoprotein E genotype and hypertriglyceridemia-associated recurrent acute pancreatitis] Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2008;46(20):1579-1582. Rollan A., Loyola G., Covarrubias C., et al. Apolipoprotein E polymorphism in patients with acute pancreatitis. Pancreas. 1994;9(3):349-353. Frenzer A., Butler W., Norton I., et al. Polymorphism in alcohol-metaboli-zing enzymes, glutathione S-transferases and APOE and susceptibility to alcohol-induced cirrhosis and chronic pancreatitis. J. Gastroenterol Hepatol. 2002;17(2):177-82. , , и др. Полиморфизм гена АРОЕ, желчнокаменная болезнь и панкреатит. Бюлл. СО РАМН 2006; 3:80-87. , Говорун молекулярной генетики в области гастроэнтерологии. РЖГГК. 2004;3:13-21. Paigen B., Carey M. C. Gallstones. IN: The genetic basis of common diseases, 2nd Edition Oxford University Press, 2002:298-335. Katsika D., Griibovski A., Einarsson C., et al. Genetic and environmental influences on symptomatic gallstone disease. Hepatology. 2005;41(5):1138-1143. Sarin S. K., Negi V. S., Dewan R. et al. High familial prevalence of gallstones in the first-degree relatives of gallstone patients. Hepatology 1995;22(1):138-41. Khanuja B., Cheah Y. C., Hunt M., еt аl. Lith1, a major gene affecting cholesterol gallstone formation among inbred strains of mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995;92(17):7729-7733. Lyons M. A., Korstanje R., Li R., et al. Single and interacting QTLs for cholesterol gallstones revealed in an intercross between mouse strains NZB and SM. Mamm Genome. 2005;16(3):152-163. Puppala S., Dodd G. D., Fowler S. et al. A genomewide search finds major susceptibility loci for gallbladder disease on chromosome 1 in Mexican Americans. Am. J. Hum. Genet. 2006;78(3):377-392. Zanlungo S., Nervi F. The ACAT2 gene encodes a gatekeeper of intestinal cholesterol absorption that regulates cholesterolemia and gallstone disease. Hepatology. 2001;33(3):760-761. Machleder D., Ivandic B., Welch C., et plex genetic control of HDL in mice in response to an atherogenic diet. J. Clin. Invest. 1997;99(6):1406-19. Mardones P., Quiсones V., Amigo L., et al. Hepatic cholesterol and bile acid metabolism and intestinal cholesterol absorption in scavenger receptor class B type I-deficient mice. J. Lipid. Res. 2001;42(2):170-180. Shu Y., Zhao J., Zhang M. [Changes of lipids metabolism during gallstone formation in rabbit model]. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1999;30(1):64-67. , Никитин обмен и желчнокаменная болезнь. «Мегаграфикс», Новосибирск, 2005. 176 с. Bertomeu A., Ros E., Zambon D., et al. Apolipoprotein E polymorphism and gallstones. Gastroenterology 1996;111:1603–1610. Juvonen T., Kervinen K., Kairaluoma M. I., et al. Gallstone cholesterol content is related to APOE polymorphism. Gastroenterology 1993;104:1806 – 1813. van Erpecum K. J., Portincasa P. Biliary pronucleating proteins and apolipoprotein E in cholesterol and pigment stone patients. J. Hepatol. 2003;39(1):7-11. Lin Q. Y., Du J. P., Zhang M. Y., et al. Effect of apolipoprotein E gene Hha I restricting fragment length polymorphism on serum lipids in cholecystolithiasis. World J. Gastroenterol. 1999;5(3):228-230. Hasegawa K., Terada S. Effect of APOE polymorphism on bile lipid composition and formation of gallstone. Am. J. Gastroenterol. 2003;98(7):1605-1609. Dixit M., Choudhuri G., Mittal B. Association of APOE-C1 gene cluster polymorphisms with gallstone disease. Dig Liver Dis. 2006;38(6):397-403. Mella J. G., Schirin-Sokhan R., Rigotti A., еt аl. Genetic evidence that apolipoprotein E4 is not a relevant susceptibility factor for cholelithiasis in two high-risk populations. J. Lipid Res. 2007;48(6):1378-1385. Utermann G. Genetics of the Lp(a). //In: Scanu A. (Eds.) Lipoprotein(a): 25 years of progress. Academic Press Inc., New - York. – 1990. - p.75- 85. Han T., Jiang Z., Suo G., Zhang S. Apolipoprotein B-100 gene Xba I polymorphism and cholesterol gallstone disease. Clin Genet. 2000;57(4):304-308. Kurzawski M., Juzyszyn Z., Modrzejewski A., е. а. APOB gene polymorphism in patients with gallbladder disease. Arch Med Res. 2007;38(3):360-363. Rudkowska I., Jones P. J. Polymorphisms in ABCG5/G8 transporters linked to hypercholesterolemia and gallstone disease. Nutr. Rev. 2008;66(6):343-348. Henkel A., Wei Z., Cohen D. E. Mice overexpressing hepatic Abcb11 rapidly develop cholesterol gallstones. Mamm Genome. 2005;16(12):903-908. Mьller O., Schalla C., Scheibner J., et al. Expression of liver plasma membrane transporters in gallstone-susceptible and gallstone-resistant mice. Biochem. J. 2002;361(Pt 3):673-9. Rosmorduc O. Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Orphanet J. Rare Dis. 2007;2:29. Liu J. J., Glickman J. N., Masyuk A. I., Larusso N. F. Cholangiocyte bile salt transporters in cholesterol gallstone-susceptible and resistant inbred mouse strains. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008;23(10):1596-602. Zanlungo S., Amigo L., Mendoza H., et al. Scp2 gene transfer changes lipid metabolism in mice. Gastroenterology. 2000;119(6):1708-1719. Chang S. C., Rashid A., Gao Y. T., еt аl. Polymorphism of genes related to insulin sensitivity and the risk of biliary tract cancer and biliary stone: a population-based case-control study in China. Carcinogenesis. 2008;29(5):944-948. Marzolini C., Tirona R. G., Gervasini G. A common polymorphism in the bile acid receptor farnesoid X receptor is associated with decreased hepatic target gene expression. Mol. Endocrinol. 2007;21(8):1769-1780. Juran B. D., Lazaridis K. N. Is the FXR the fix for cholesterol gallstone disease? Hepatology. 2005;42(1):218-221. Castro R.E., Solб S., Ma X., et al. A distinct microarray gene expression profile in primary rat hepatocytes incubated with ursodeoxycholic acid. J. Hepatol. 2005;42(6):897-906. Campana G., Pasini P., Roda A., Spampinato S. Regulation of ileal bile acid-binding protein expression in Caco-2 cells by ursodeoxycholic acid: role of the farnesoid X receptor. Biochem. Pharmacol. 2005;69(12):1755-63. Ding X., Lu C. Y., Mei Y. Correlation between gene expression of CCK-A receptor and emptying dysfunction of the gallbladder in patients with gallstones and diabetes mellitus. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2005;4(2):295-298. Srivastava A., Pandey S. N., Dixit М., еt аl. Cholecystokinin receptor A gene polymorphism in gallstone disease and gallbladder cancer. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008;23(6):970-975. Kim H. J., Kim S. H., Chae G. B. Increased expression of mucin 5AC mRNA in gallstone patients. Tohoku J. Exp. Med. 2008;214(2):139-44. McKemy D. D., Neuhausser W. M. Identification of a cold receptor reveals a role for TRP channels in thermosensation. Nature. 2002;416(6876):52-58. Tsezou A., Tzetis M., Giannatou E., еt аl. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2009;13(1):143-6.
