Таблица 4
Исходные показатели OATP2 и BSEP в ткани печени пациентов исследуемых групп, M±m
Группы больных | OATP2 (исходно) | BSEP (исходно) |
Группа контроля (n=15) | 2158,2±235,7 | 1498,1±266,0 |
Пациенты с холестатической формой АБП (n=20): - с холестатической формой АГ (n=8) - с холестатической формой АГ на фоне АЦП (n=12) | 1161,2±159,4 1089,2±101,6 1209,2±176,2 | 1353,7±300,8 1362,3±304,3 1347,9±312,0 |
Пациенты с ПБЦ (n=20) - I-II стадии (n=11) - III стадии (n=9) | 1784,4±504,9 2196,2±153,6 1281,2±241,0 | 1491,2±186,8 1465,7±233,5 1522,2±113,0 |
На фоне 24-недельной терапии УДХК отмечалось достоверное повышение уровня ОАТР2 в ткани печени до показателей контрольной группы у пациентов с холестатической формой АБП (p=0,008), тогда как повышение уровня ОАТР2 в группе больных ПБЦ на фоне лечения было недостоверно (p=0,3). Уровень BSEP в ткани печени в группе больных холестатической формой АБП и ПБЦ I-II стадии оставался неизмененным на фоне лечения (p=0,3), а у пациентов с ПБЦ III стадии показатели BSEP на фоне терапии УДХК значительно повысились по сравнению с исходным уровнем (p=0,01), относительно показателей BSEP в группе контроля и в группе больных ПБЦ I-II стадии (табл. 5).
При статистической обработке полученных данных нами была обнаружена обратная корреляция между уровнем ЖК, ГГТП, ЩФ и ОБ в сыворотке крови и активностью ОАТР2 в ткани печени у больных холестатической формой АБП. Уровень ЩФ и ЖК в сыворотке крови и активность ОАТР2 и BSEP в ткани печени у больных ПБЦ также находились в обратной зависимости (рис. 2, 3).
Таблица 5
Динамика уровня ОАТР2 в ткани печени больных с холестатической формой АБП и ПБЦ на фоне терапии УДХК (n=40), M±m
Группы больных | OATP2 | рw | |
исходно | на фоне лечения | ||
Группа контроля (n=15) | 2158,2±235,7 | - | - |
Пациенты с холестатической формой АБП (n=20): - с холестатической формой АГ - с холестатической формой АГ на фоне АЦП | 1161,2±159,4 1089,2±101,6 1209,2±176,2 | 2142,2±243,5 2104,8±235,2 2167,0±256,0 | 0,008 0,01 0,002 |
Пациенты с ПБЦ (n=20) - I-II стадии - III стадии | 1784,4±504,9 2196,1±153,6 1281,2±241,0 | 1946,4±354,4 2117,3±230,9 1324,4±771,8 | 0,3 0,09 0,5 |
|
|
Рис. 2. Обратная корреляция между уровнем ЖК в сыворотке крови и
активностью OATP2 в ткани печени у больных холестатической формой
АБП и ПБЦ
|
|
Рис. 3. Обратная корреляция между уровнем ЖК в сыворотке крови
и активностью BSEP в ткани печени у больных ПБЦ
Кроме того, была выявлена прямая зависимость между уровнем ЖК и ОБ в сыворотке крови у пациентов изучаемых групп, а также обратная связь между уровнем ЖК и содержанием традиционных маркеров холестаза (ГГТП, ЩФ) в сыворотке крови у пациентов с холестатической формой АБП и ПБЦ.
Установлено, что у пациентов с желтухой в обеих изучаемых группах уровень ЖК в сыворотке крови был достоверно выше (р=0,006), а активность ОАТР2 в ткани печени - достоверно ниже (p<0,05), чем у пациентов без желтухи, тогда как достоверных различий в этих показателях у пациентов с кожным зудом и без кожного зуда не наблюдалось (p>0,05).
Полученные нами сведения о повышении сывороточного уровня ЖК и снижении показателей ОАТР2 в ткани печени у пациентов с холестатической формой АБП на фоне практически неизмененных значений BSEP в этой группе больных согласуются с данными других исследователей [Zollner G., 2001]. Эти результаты, а также наблюдаемая у пациентов с холестатической формой АБП обратная корреляция уровня ЖК, ОБ в сыворотке крови с активностью ОАТР2 в ткани печени, более высокий уровень ЖК в сыворотке крови и низкое содержание ОАТР2 в ткани печени у пациентов c желтухой отражают повреждение всех базолатеральных и апикальных переносчиков органических анионов (в том числе и ОАТР2) в острую фазу алкогольного воздействия, что клинически манифестирует желтухой. Поддержание на исходном уровне BSEP может представлять собой защитный механизм, ограничивающий аккумуляцию токсических компонентов желчи в печени при холестазе.
Выявленная нами обратная корреляция между сывороточным уровнем ГГТП и содержанием ЖК в сыворотке крови и ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП, очевидно, связана с повреждением в острую фазу алкогольного воздействия вместе с ОАТР2 и апикального переносчика фосфолипидов, что проявляется значительным ростом ГГТП в крови. Повышение сывороточного уровня ГГТП, с одной стороны, связано с более интенсивным синтезом данного фермента (под действием ЖК и алкоголя), а с другой стороны – отражает его ускоренное высвобождение в кровь, обусловленное повреждением мембраны гепатоцита. Повышение уровня ЩФ у больных изучаемых групп также отражает ускоренный синтез данного фермента гепатоцитами в ответ на холестаз и под влиянием повышенных концентраций ЖК.
Кроме того, обнаруженная обратная взаимосвязь уровня маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП, ОБ), ЖК в сыворотке крови с активностью ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП, а также выявленная нами обратная корреляция сывороточного уровня ЩФ и ЖК с активностью ОАТР2 и BSEP в ткани печени у пациентов с ПБЦ свидетельствуют о высокой клинической информативности состояния гепатобилиарных транспортных систем при холестатических заболеваниях печени.
Нормализация уровня ЖК в сыворотке крови и активности ОАТР2 в ткани печени у пациентов с холестатической формой АБП на фоне 24-недельной терапии УДХК связана со способностью данного препарата стимулировать исходно сниженную при холестазе экспрессию транспортеров базолатеральной мембраны и свидетельствует о высокой эффективности данного препарата при холестатической форме АБП.
У пациентов с ПБЦ исходно отмечалось повышение уровня ЖК и ОБ в сыворотке крови, при этом у больных с желтухой наблюдался более высокий уровень ЖК, чем у пациентов без желтухи. Очевидно, это связано с химическим повреждением гепатоцитов при ПБЦ в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков, с последующей задержкой желчных кислот, билирубина и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. С другой стороны, повышенная концентрация ЖК может вызывать дальнейшее повреждение гепатоцитов. Более высокий уровень ЖК и ОБ у пациентов с ПБЦ III стадии, возможно, связан с уменьшением количества молекул BSEP на каналикулярной мембране на поздних стадиях ПБЦ.
Полученные нами сведения об относительной сохранности базолатеральных и каналикулярных белков-переносчиков на ранних стадиях ПБЦ, а также о снижение активности ОАТР2 в ткани печени на фоне неизменных показателей BSEP при ПБЦ III стадии согласуются с данными других исследователей [Kojima H., 2003; Zollner G., 2003]. Кроме того, эти результаты подтверждают гипотезу, что при холестатических заболеваниях печени уменьшение направленного синусоидального транспорта, осуществляемого ОАТР2, защищает гепатоцит от дальнейшей внутриклеточной аккумуляции желчных кислот, тогда как относительная сохранность функции каналикулярного переносчика - BSEP - служит для поддержания секреции желчных кислот [Trauner M., 2005; Zollner G., 2008]. Подавление базолатеральных транспортных систем и поддержание на исходном уровне каналикулярных экспортирующих насосов, очевидно, представляет собой защитный механизм, ограничивающий аккумуляцию токсических компонентов желчи в печени.
Стимуляция каналикулярных экспортирующих насосов при холестазе также может служить защитным механизмом, ограничивающим накопление токсических компонентов желчи в гепатоците. Наблюдаемое нами повышение активности BSEP в ткани печени у пациентов с ПБЦ III стадии на фоне лечения УДХК отражает способность данного препарата стимулировать экспрессию BSEP и демонстрирует высокую эффективность УДХК при ПБЦ. На ранних стадиях ПБЦ, когда экскреторная функция клеток печени еще не нарушена, положительный эффект УДХК в большей степени связан с защитой холангиоцитов от токсического действия желчных кислот, а на поздних стадиях ПБЦ стимуляция билиарной секреции играет большую роль в предотвращении задержки в гепатоцитах гидрофобных желчных кислот. В то же время более низкая эффективность УДХК на поздних стадиях ПБЦ, возможно, связана с уменьшением количества молекул и/или активности BSEP на каналикулярной мембране.
За период с 2000 по 2008 г. в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. наблюдалось 58 пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Доля ПС АИГ/ПБЦ среди аутоиммунных заболеваний печени составила 21%. Возраст больных варьировал от 20 до 72 лет (средний возраст 48,29±9,94). Подавляющее большинство больных – женщины (89,7%). Длительность заболевания с учетом анамнестических данных варьировала от 1 до 15 лет (в среднем 6,1±2,9).
При анализе данных анамнеза установлено, что чаще всего ПС манифестировал кожным зудом (44,5%), либо желтухой (15,5%), либо выявлялись отклонения в печеночных пробах при отсутствии клинической симптоматики (17,2%).
При обследовании больных ПС были выявлены следующие симптомы заболевания: астенические проявления (100%), кожный зуд (60%), желтуха и ксантелазмы (50%), гепатомегалия (57%), спленомегалия (41%), гиперпигментация (40%). У 41,4% больных при установлении диагноза были выявлены признаки портальной гипертензии: варикозно расширенные вены пищевода (34,5%) и асцит (6,9%).
По данным морфологического исследования у 31% пациентов выявлена минимальная, у 48,3% – умеренная, а у 13,8% – высокая активность гепатита. По шкале METAVIR у 15,5% больных определялся фиброз F1, у 34,5% пациентов – F2, у 24,1% – фиброз F3, а у 19% больных – цирроз печени (F4).
Группа больных ПС не была однородной по клинико-лабораторным и гистологическим данным: I вариант ПС – 38 пациентов, у которых доминировали гистологические признаки АИГ, а серологические и биохимические параметры соответствовали ПБЦ; II вариант ПС – 20 пациентов с гистологическими признаками ПБЦ при отсутствии серологических маркеров заболевания и обнаружении АГМ или АНА в диагностическом титре (табл. 6).
Таблица 6
Сравнительная характеристика больных с разными вариантами ПС АИГ/ПБЦ
Показатель | I вариант ПС (n=38) | II вариант ПС (n=20) | p |
Возраст (годы), M ±m Минимум - максимум | 46,82±10,10 20 - 67 | 51,1±9,21 36 - 72 | 0,119 |
Билирубин (мг/дл), M ±m Минимум - максимум Медиана [25-й; 75-й процентили] | 3,955±2,837 0,6- 14,8 3,00 [1,63; 6,0] | 2,60±4,017 0,5 - 18,9 1,45 [1,1; 2,4] | 0,005 |
АЛТ (МЕ), M ±m Минимум - максимум Медиана [25-й; 75-й процентили] | 335,55±292,479 8 240,00 [190,25; 339,50] | 126,85±63,652 5 97,00 [87,00; 193,75] | 0,0001 |
АСТ (МЕ), M ±m Минимум - максимум Медиана [25-й; 75-й процентили] | 429,47±578,252 7 239,00 [186,75; 400,00] | 151,85±78,77 143,50 [84,75; 197,25] | 0,0001 |
ЩФ (МЕ), M ±m Минимум - максимум Медиана [25-й; 75-й процентили] | 592,13 ±391,267 391,27 [290,75; 900,00] | 570,70±488,954 738,50 [455,50; 947,25] | 0,601 |
ГГТП (МЕ), M ±m Минимум - максимум Медиана [25-й; 75-й процентили] | 505,26±350,119 360,50 [187,75; 746,25] | 422,30±300,597 345,00 [233,00; 584,25] | 0,806 |
IgG (мг%), M ±m Минимум - максимум Медиана [25-й; 75-й процентили] | 2262,32±868,002 2260,00 [1760,00; 2800,00] | 2009,50±745,107 1850,00 [1400,00; 2502,50] | 0,149 |
IgМ (мг%), M ±m Минимум - максимум Медиана [25-й; 75-й процентили] | 357,84±244,473 264,00 [218,50; 490,00] | 342,45±175,973 261,50 [210,25; 473,75] | 0,915 |
АИГ (баллы), M ±m Минимум - максимум | 13,37±2,16 10 - 16 | 12,40±1,60 10 - 15 | 0,77 |
ПИ (%), M ±m Минимум - максимум | 93,89±11,25 5 | 96,80±10,55 6 | 0,244 |
Альбумин (г/л), M ±m Минимум - максимум | 3,382±0,577 2,2 - 4,6 | 3,630±0,589 2,4 - 4,5 | 0,152 |
Индекс Мэйо, M ±m Минимум - максимум | 5,03±1,27 2,1 - 8,0 | 4,89±1,24 3,2 - 9,0 | 0,604 |
Гистологическая активность - минимальная - умеренная - выраженная | 7 (18,4%) 20 (52,6%) 8 (21,1%) биопсия не проводилась - 3 (7,9%) | 11 (55%) 8 (40%) биопсия не проводилась - 1 (5%) | 0,006 |
Индекс фиброза по METAVIR | ,2%); 2,8%); 3,9%); ,2%) биопсия не проводилась - 3 (7,9%) | %); %); %); %) биопсия не проводилась - 1 (5%) | 0,315 |
При проведении сравнительного анализа параметров, характеризующих два варианта ПС, нами установлено, что при I варианте перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ отмечена большая выраженность клинической симптоматики (лихорадка, желтуха), выше уровни сывороточных трансаминаз (р=0,0001) и общего билирубина (р=0,005), а также активность воспалительного процесса в печени (р=0,006). Чаще всего I вариант ПС манифестирует кожным зудом либо желтухой, в то время как при II варианте чаще отмечается бессимптомное начало заболевания (р=0,003).
Лечение пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ достаточно сложно, и в настоящий момент четкие схемы терапии не разработаны. Терапия считалась полностью эффективной, если наблюдалась полная нормализация всех печеночных проб, достигаемая в течение года при проведении поддерживающей терапии. О полной эффективности лечения принято говорить и в тех случаях, если в течение первого месяца лечения отчетливо уменьшается выраженность клинических симптомов и на 50% улучшаются лабораторные печеночные пробы, а также если уровень трансаминаз в последующие 6 мес превышает нормальные показатели не более чем в 2 раза. При гистологическом исследовании биоптатов сохраняются лишь минимальные признаки активности.
Лечение считали частично эффективным, если клиническое улучшение и улучшение лабораторных проб на 50% достигались в течение первых 2 мес. В последующем положительная динамика сохранялась, однако полной или почти полной нормализации лабораторных показателей в течение года не отмечалось.
Под отсутствием ответа на лечение понималось ухудшение течения заболевания на фоне терапии (даже при некотором частичном улучшении лабораторных показателей).
Согласно приведенным критериям терапия была полностью эффективной у,3%) больных, частично эффективной – у,9%) пациентов. Отсутствие ответа на лечение зафиксировано у 8 (13,8%) больных.
При проведении сравнительного анализа групп больных, ответивших и не ответивших на терапию, получено, что у больных, резистентных к лечению, достоверно выше уровень сывороточного билирубина (р=0,035), уровень ЩФ (р=0,014) и индекс Мэйо (р=0,016) (рис. 4). По исходному уровню сывороточных трансаминаз, ГГТП, IgG, IgM, альбумина, ПИ, гистологической активности и индексу фиброза вышеуказанные группы достоверно не отличались (p>0,05). В то же время следует отметить, что в группе больных, резистентных к проводимой терапии, у 4 из 8 пациентов был цирроз печени, а у 1 больного фиброз F3 по METAVIR (вместе 62,5% от общего числа больных в этой группе), а в группе, ответившей на терапию, доля пациентов с F3-F4 составила 40%. У половины пациентов, не ответивших на терапию, выявлены варикозно расширенные вены пищевода (у 3 имели место кровотечения из ВРВП). Эти данные указывают на то, что в группе, резистентной к терапии, преобладали более тяжелые больные с терминальной стадией заболевания.
Для выявления предикторов эффективности терапии мы использовали метод бинарной логистической регрессии. Достоверно установлено, что таким предиктором может служить уровень общего билирубина в сыворотке крови. Нами были вычислены регрессионный коэффициент для уровня сывороточного билирубина B=0,249 (p=0,034) и константа const=-2,755 (p=0,0001). С использованием полученных коэффициента и константы можно рассчитать показатель z, чтобы в дальнейшем определить вероятность эффективного ответа на терапию. z = const + Bх (значение переменной). В нашем случае z = -2,755 + 0,249х (уровень сывороточного билирубина, мг/дл). p = 1: (1 + e-z).
При уровне сывороточного билирубина повышенным более чем в 6 раз от верхней границы нормы риск отсутствия ответа на терапию увеличивается в 11,5 раза. Если уровень щелочной фосфатазы повышен более чем в 4 раза от верхней границы нормы, то риск отсутствия терапевтического ответа увеличивается в 9 раз, а при значении индекса Мэйо выше 6 риск возрастает почти в 10 раз (табл. 7). Учет данных параметров позволит лечащему врачу правильно выбрать лечебную тактику и своевременно включить пациентов в лист ожидания трансплантации печени.
|
|
|
Рис. 4. Сравнительный анализ групп больных, ответивших на терапию и резистентных к лечению, по уровню билирубина (А), ЩФ (Б) и индексу Мэйо (В)
Таблица 7
Факторы, характеризующие относительный риск отсутствия ответа
на терапию у больных с ПС
Факторы | Относительный риск отсутствия ответа на терапию | Доверительный интервал при 95% достоверности |
Уровень сывороточного билирубина >6N | 11,5 | 2,056-64,338 |
Индекс Мэйо > 6,0 | 9,9 | 1,311-74,731 |
Уровень ЩФ >4N | 9,0 | 1,035-84,203 |
Также был проведен сравнительный анализ групп больных, ответивших на терапию и резистентных к лечению, отдельно для каждого варианта ПС. Установлено, что больные со II вариантом ПС, получавшие монотерапию УДХК и резистентные к лечению, имели достоверно более высокий уровень сывороточного билирубина (р=0,007) и индекс Мэйо (р=0,039), а также более выраженный фиброз по шкале METAVIR (р=0,048). Для больных с I вариантом ПС, находившихся на комбинированной терапии иммуносупрессорами и УДХК, достоверных отличий между группами, ответившими на терапию и резистентными к лечению, не получено (p>0,05).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
