Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика (стр. 4 )

Рис. 5. Изменения биохимических показателей у больных с I и II
вариантами перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ на фоне терапии

На фоне комбинированной терапии УДХК и преднизолоном (в ряде случаев в сочетании с азатиоприном) у больных с I вариантом ПС отмечено достоверное снижение уровня маркеров холестаза (билирубина, ЩФ, ГГТП), цитолиза (АЛТ, АСТ), мезенхимального воспаления (IgG, IgM), а также индекса Мэйо (р=0,0001). У больных со II вариантом ПС монотерапия УДХК также привела к достоверному снижению уровня маркеров холестаза (билирубина, ЩФ, ГГТП) цитолиза (АЛТ, АСТ), мезенхимального воспаления (IgG, IgM) (р=0,0001) и индекса Мэйо (р=0,016) (рис. 5).

При проведении сравнения функций выживаемости больных с I и II вариантами ПС достоверной связи между выживаемостью и вариантом ПС не установлено (р=0,140). Обнаружена достоверная связь между функцией выживаемости и эффективностью терапии (р=0,021), а также между выживаемостью и уровнем билирубина в сыворотке крови (р=0,008). Прогноз выживаемости лучше у больных с уровнем сывороточного билирубина ниже 6 мг/дл. Кумулятивная выживаемость больных ПС, рассчитанная по методу Каплана – Мейера, достоверно превосходила выживаемость, прогнозируемую по модели Мэйо (р=0,018) (рис. 6). Полученные данные позволяют говорить о том, что как монотерапия УДХК, так и комбинированная терапия улучшают выживаемость больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Уровень билирубина в сыворотке крови – это основной прогностический маркер при данной патологии, так же как при ПБЦ.

В настоящей работе была поставлена задача разработать критерии эффективности лечения и прогноза жизни на основании изучения содержания основных противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 и провоспалительных цитокинов IL-12, TNFa, IFNg у больных синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени.

Рис. 6. Выживаемость больных ПС достоверно превосходит

выживаемость, прогнозируемую по модели Мэйо (р=0,018)

Для детального изучения данной проблемы был проведен анализ связи между показателями сывороточной концентрации изучаемых цитокинов и основными клинико-морфологическими параметрами, исследовалась динамика сывороточной концентрации цитокинов на фоне терапии, дана оценка клинической информативности уровня цитокинов и разработаны рекомендации по их практическому применению у больных ПС.

IL-12 – провоспалительный цитокин, стимулирует цитотоксическую активность (функциональное созревание CD8+ CTL), активирует NK-клетки, стимулирует синтез адгезивных молекул, хемокинов, ограничивает размножение патогенных инфекционных микроорганизмов, повышает синтез IFNg. Антагонистами и ингибиторами синтеза IL-12 являются IL-4, -10.

Установлено, что уровень IL-12 как в целом по группе, так и у больных с I и II вариантами перекрестного синдрома достоверно превышает соответствующие показатели контрольной группы здоровых лиц и группы больных ПБЦ (р<0,05) (табл. 8). Повышение концентрации данного цитокина можно объяснить активацией иммунокомпетентных клеток и расценить как дополнительный лабораторный признак иммунно-воспалительного процесса.

При проведении регрессионного анализа установлена прямая связь между сывороточной концентрацией IL-12 и уровнем билирубина. Также выявлена прямая связь между концентрацией IL-12 и IFNg в сыворотке крови, что можно объяснить повышением синтеза IFNg под действием IL-12. Наличие корреляционной связи между уровнем IL-12 и сывороточного билирубина, который присутствует во всех прогностических моделях при ПБЦ, а по результатам нашей работы служит основным прогностическим маркером при ПС АИГ/ПБЦ, позволяет использовать уровень данного цитокина для косвенной оценки жизненного прогноза больных ПС.

Таблица 8

Сравнительный анализ содержания цитокинов IL-4, IL-10, IL-12, TNFa, IFNg (в пг/мл) в сыворотке крови больных ПС, пациентов группы сравнения и контрольной группы

Параметры	IL-4	IL-10	IL-12	TNFa	IFNg
Больные ПС, М±m (n=20)	7,78± ±1,79	83,96± ±25,75	180,51± ±62,3	22,50± ±4,30	251,50± ±214,60
Группа сравнения (ПБЦ), М±m (n=20)	7,34± ±1,70	86,11± ±26,18	129,02 ±30,7	18,52± ±3,20	188,81± ±20,52
Контрольная группа, М±m (n=10)	6,31±1,10	110,20± ±20,60	60,80± ±18,62	3,057± ±0,23	71,80± ±22,50
р (в сравнении с больными ПБЦ)	0,81	0,93	0,002	0,36	0,38
р (в сравнении с контролем)	0,56	0,49	0,00002	0,002	0,015

TNFα – провоспалительный цитокин. Значительное повышение его активности сопряжено с реакцией повреждения и воспаления. TNFα активирует макрофаги, гранулоциты и цитотоксические клетки, адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия, усиливает лихорадку, индуцирует синтез острофазовых белков, синергично с IFNg и IL-12 усиливает экспрессию молекул MHC I класса на поверхности клеток, поддерживая цитотоксические реакции.

По нашим данным, у больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ независимо от его варианта уровень TNFα достоверно превышает соответствующие показатели контрольной группы (p=0,002), но не отличается от соответствующих показателей пациентов с ПБЦ (p=0,36). При I варианте ПС уровень TNFα был недостоверно выше, чем у пациентов со II вариантом (p=0,21). Повышение содержания TNFα может отражать повышение его продукции иммунокомпетентными клетками либо угнетение его захвата клеточными рецепторами и/или его нейтрализации.

При проведении регрессионного анализа выявлена прямая связь между уровнем TNFα и основными клиническими (астенический синдром, лихорадка, кожный зуд, степень увеличения селезенки) и лабораторными (уровень сывороточного билирубина, g-глобулинов) показателями, также отмечается прямая достоверная связь между уровнем TNFα и концентрацией IL-4. Наши данные согласуются с результатами и соавт. (2003), которые установили, что уровень TNFα у больных ПБЦ достоверно превышает показатели контрольной группы и коррелириует с уровнем g-глобулинов. Выявленная в нашей работе связь между уровнем TNFα и уровнем билирубина, g-глобулинов может свидетельствовать о возможности использования этого показателя для косвенной оценки эффективности лечения и жизненного прогноза больных ПС.

IFNg – провоспалительный цитокин, индуцирует экспрессию молекул МНС классов I и II и костимулирующих молекул на АПК, экспрессию адгезивных молекул и хемокинов на эндотелии; стимулирует бактерицидную активность макрофагов; модулирует переключение класса Ig В-клетками; локальный кофактор в направлении дифференцировки CD4+ Th0-клеток в Th1, регулирует баланс между Th1- и Th2-популяциями Т-клеток.

В нашем исследовании установлено, что у пациентов с ПС независимо от его варианта сывороточная концентрация IFNg была достоверно выше показателей контрольной группы и пациентов с ПБЦ.

При проведении регрессионного анализа достоверной связи между уровнем IFNg и основными клинико-лабораторными показателями не выявлено, однако установлена достоверная прямая связь между уровнем IFNg и ИГА (рис. 7). Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования этого показателя для косвенной оценки ИГА у больных перекрестным синдромом в случаях, когда проведении биопсии печени противопоказано. Изменение ИГА отражает изменение активности заболевания, а его уменьшение служит критерием ремиссии заболевания и показанием к отмене иммуносупрессивной терапии.

Рис. 7. Взаимосвязь между уровнем IFNg и ИГА у больных

перекрестным синдромом (r=0,64)

На фоне терапии отмечается значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов IL-12, TNFa, IFNg у пациентов с I вариантом ПС (р<0,05) (табл. 9).

Это можно объяснить иммуномодулирующим эффектом УДХК (уменьшение экспрессии молекул HLA 1 типа на гепатоцитах и HLA 2 типа на холангиоцитах, уменьшение образования цитотоксичеких Т-лимфоцитов, снижения продукции провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IFNg), а также ингибированием продукции Тh и макрофагами IL-12, TNFa, IFNg глюкокортикоидами. Следует отметить, что у пациентов этой группы достоверно снизились маркеры цитолиза, мезенхимального воспаления, уровень ЩФ, а также индекс Мэйо с 6,8 до 4,7, что отражает улучшение жизненного прогноза больных на фоне терапии.

Таблица 9

Динамика концентрации цитокинов в сыворотке крови (в пг/мл) больных с I вариантом перекрестного синдрома на фоне комбинированной терапии (n=10)

Показатель	IL-4	IL-10	IL-12	TNFa	IFNg
Исходно	7,46±9,32	41,47±38,67	173,63±68,6	27,95±26,7	206,16±77,3
Через 6 мес терапии	18,65±8,74	114,46±21,22	104,99±29,67	9,94±4,57	102,56±191,36
p	0,01	0,01	0,009	0,04	0,04

У пациентов со II вариантом ПС также отмечается тенденция к снижению провоспалительных цитокинов, зарегистрировано достоверное снижение уровня TNFa (р=0,01). На фоне монотерапии УДХК у этих пациентов отмечена тенденция к снижению уровня маркеров холестаза, цитолиза, мезенхимального воспаления (p>0,05).

IL-4 – естественный ингибитор воспаления, продуцируемый Th2 типа. По результатам нашего исследования концентрация IL-4 у больных ПС АИГ/ПБЦ существенно не отличается показателей контрольной группы и пациентов с ПБЦ (p>0,05). Не выявлено связи между уровнем IL-4 и основными клинико-лабораторными и морфологическими показателями. Следовательно, уровень IL-4 не может быть использован в качестве критерия оценки эффективности терапии и жизненного прогноза пациентов с ПС. Через 6 мес терапии отмечено достоверное повышение уровня IL-4 независимо от варианта ПС (р=0,01).

IL-10 – противовоспалительный цитокин, обладает иммуно-модулирующим, иммуносупрессивным эффектом, регулирует интенсивность воспалительных и регенераторных процессов в печени, ингибирует фиброз, функциональную активность макрофагов, синтез моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов, может вызывать клональную гипо - и анергию Т-хелперов 1 типа, угнетает их антигенспецифическую пролиферацию, развитие иммунного ответа по клеточному типу.

В настоящей работе установлено, что концентрация IL-10 у больных ПС существенно не отличается от показателей контрольной группы и пациентов с ПБЦ (р>0,05). У больных с I вариантом ПС уровень IL-10 был достоверно ниже, чем у больных ПБЦ (р=0,01). При проведении факторного анализа выявлена прямая достоверная связь между содержанием IL-10 и основными клинико-лабораторными показателями: степенью увеличения селезенки, уровнем ГГТП, ЩФ, g-глобулинов. Связь уровня IL-10 со степенью увеличения селезенки можно объяснить активацией клеток макрофагальной системы, сопровождающейся реактивным увеличением селезенки (за счет нарастания пула тканевых макрофагов). Уровень IL-10 можно использовать для косвенной оценки варианта перекрестного синдрома, что важно при выборе схемы терапии. На фоне лечения у больных с I вариантом ПС содержание IL-10 достоверно повысилось (p=0,01).

ВЫВОДЫ

1. У больных с хроническими диффузными заболеваниями печени могут встречаться различные типы холестаза. У 95% пациентов с ПБЦ I-II стадии наблюдается холестаз с преимущественным повышением уровня ЩФ и ГГТП, клинически сопровождаемый кожным зудом, а у больных ПБЦ III стадии в 60% случаев отмечается холестаз с равновыраженным повышением уровня ЩФ, ГГТП, ОБ и клиникой кожного зуда и желтухи. У пациентов с холестатической формой АБП преобладают типы холестаза с преимущественным повышением сывороточного билирубина и с преимущественным повышением ГГТП в сыворотке крови, которые манифестируют желтухой и кожным зудом.

2. Снижение активности гепатобилиарного транспортера ОАТР2 в ткани печени на фоне практически неизмененной активности белка-переносчика BSEP у пациентов с холестатической формой АБП и у больных ПБЦ, с одной стороны, указывает на повреждение базолатеральных переносчиков органических анионов в острую фазу алкогольного воздействия у пациентов с АБП, а с другой стороны, отражает защитный механизм, ограничивающий накопление токсических компонентов желчи в печени при холестазе за счет подавления базолатеральных транспортных систем и поддержания на исходном уровне каналикулярных экспортирующих помп. ++++++++++++++++++++++++++===================
3. Нормализация активности ОАТР2 в ткани печени у пациентов с холестатической формой АБП, а также повышение активности BSEP в ткани печени у больных с ПБЦ на фоне терапии УДХК демонстрируют способность данного препарата стимулировать экспрессию базолатеральных транспортеров ЖК и каналикулярных экспортирующих насосов, ограничивая тем самым накопление токсических компонентов желчи в гепатоците при холестазе, и свидетельствуют о высокой эффективности данного препарата при холестатических заболеваниях печени. =============================
4. Выявленная обратная взаимосвязь сывороточного уровня маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП, ОБ, ЖК) с активностью ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП, обратная корреляция сывороточного уровня ЩФ и ЖК с активностью ОАТР2 и BSEP в ткани печени у пациентов с ПБЦ и динамика этих показателей на фоне лечения УДХК свидетельствуют о высокой клинической информативности состояния гепатобилиарных транспортных систем и позволяют использовать их для оценки эффективности терапии при холестатических заболеваниях печени.==========++++++++++++++++++++++++++++==========
5. Синдром перекреста аутоиммунного гепатита с первичным билиарным циррозом (АИГ/ПБЦ) может протекать в двух вариантах: с преобладанием морфологических признаков, свойственных АИГ (I вариант) или ПБЦ (II вариант). Для I варианта характерна большая выраженность клинической симптоматики (лихорадка, желтуха), более высокие уровни сывороточных трансаминаз (р=0,0001), общего билирубина (р=0,005) и индекса гистологической активности (р=0,006). Чаще всего I вариант перекрестного синдрома манифестирует кожным зудом либо желтухой, в то время как при II варианте чаще отмечается бессимптомное начало заболевания (р=0,003).==+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++==
6. У больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, резистентных к лечению, уровни сывороточного билирубина (р=0,035), щелочной фосфатазы (р=0,014) и индекс Мэйо (р=0,016) оказываются достоверно выше, чем у пациентов, ответивших на терапию. Проведенный регрессионный анализ показал, что уровень билирубина в сыворотке крови служит достоверным прогностическим маркером и может использоваться для прогнозирования ответа на терапию. По исходному уровню сывороточных трансаминаз, ГГТП, IgG, IgM, альбумина, ПИ, гистологической активности и индексу фиброза вышеуказанные группы достоверно не отличаются друг от друга (p>0,05). +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++===
7. У больных со II вариантом ПС, получавших монотерапию УДХК и резистентных к лечению, отмечаются достоверно более высокие уровень сывороточного билирубина (р=0,007) и индекс Мэйо (р=0,039), а также более выраженный фиброз по шкале METAVIR (р=0,048). У больных с I вариантом ПС, получавших комбинированную терапию иммуносупрессантами и УДХК, достоверные различия в зависимости от наличия или отсутствия ответа на терапию не выявлены.=====++++++++++++=====================================
8. По результатам исследования прогностической модели выживаемость пациентов с ПС зависит от уровня билирубина в сыворотке крови (р=0,008) и от ответа на терапию (р=0,021). Достоверной связи между выживаемостью и вариантом ПС не установлено (р=0,140). Прогноз выживаемости лучше у больных с уровнем сывороточного билирубина ниже 6 мг/дл, что позволяет считать его основным прогностическим маркером при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ. Кумулятивная выживаемость больных ПС, рассчитанная по методу Каплана –Мейера, достоверно превосходит выживаемость, прогнозируемую по модели Мэйо (р=0,018). Этот факт дает основание считать, что как монотерапия УДХК, так и комбинированная терапия (УДХК + иммуносупрессанты) улучшают выживаемость больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ.++++++++++++++++++++++++++++
9. Положительная динамика клинико-лабораторных и морфологических показателей на фоне терапии УДХК у пациентов с холестатической формой АБП и у больных с ранними стадиями ПБЦ свидетельствует о высокой эффективности препарата при данных заболеваниях печени. Достоверное снижение уровня маркеров холестаза, цитолиза, мезехимального воспаления и индекса Мэйо у больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ на фоне монотерапии УДХК (II вариант ПС) и на фоне комбинированной терапии (I вариант ПС) подтверждает эффективность этого препарата при данной патологии.++++++++++++++++++++
10. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ позволяет оценить активность заболевания, эффективность терапии и прогноз выживаемости пациентов. Набор информативных тестов включает определение концентрации IL-10, IL-12, TNFa, IFNg. При сравнении цитокинового профиля у больных с разными вариантами перекрестного синдрома достоверных различий не выявлено. У пациентов с I вариантом ПС отмечена тенденция к более высокому уровню провоспалительных цитокинов
(IL-12, TNFa, IFNg), что коррелирует с более высоким уровнем трансаминаз, билирубина и индексом гистологической активности у этих больных (p>0,05).
11. Уровень провоспалительных цитокинов (IL-12, TNFa, IFNg) у больных перекрестным синдромом достоверно выше по сравнению с соответствующими показателями здоровых лиц контрольной группы и пациентов с ПБЦ, что отражает более высокую активность иммунокомпетентных клеток при ПС. Уровень IL-10 у больных с I вариантом ПС ниже, чем у здоровых лиц и пациентов с ПБЦ (р=0,01), что говорит о преобладании в данном случае Th1- звена иммунного ответа. Уровень IL-4 у пациентов с ПС существенно не отличается от показателей в контрольной группе здоровых лиц и у больных ПБЦ.======+++++++++++=================
12. Концентрация IL-12 и TNFa в сыворотке крови больных перекрестным синдромом имеет достоверную прямую связь с уровнем сывороточного билирубина, что позволяет использовать эти показатели для оценки жизненного прогноза пациентов. Концентрация IFNg в сыворотке крови имеет достоверную прямую связь с индексом гистологической активности, поэтому данный маркер можно использовать у больных с противопоказаниями к проведению биопсии печени. Уровень сывороточной концентрация IL-10 коррелирует с выраженностью синдрома мезенхимального воспаления (уровнем g-глобулинов) и синдрома холестаза (активностью ГГТП и ЩФ). Достоверной связи между уровнем IL-4 и клинико-лабораторными и морфологическими показателями у пациентов с ПС не выявлено. Снижение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, g-глобулинов, IgG на фоне терапии сопровождается достоверным уменьшением уровня провоспали-тельных цитокинов IL-12, TNFa, IFNg, что позволяет использовать исследование уровня цитокинов в динамике для оценки эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наибольшая эффективность УДХК на ранних стадиях ПБЦ (положительная динамика клинико-лабораторных маркеров холестаза) диктует необходимость ранней диагностики заболевания и своевременного назначения адекватной дозы УДХК пациентам с ПБЦ.

2. Нормализация уровня маркеров холестаза (ЖК, ГГТП, ЩФ, ОБ), а также нормализация показателей транспортера ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП на фоне комбинированной терапии с включением в схему УДХК позволяет рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов.

3. Выявленная корреляция сывороточного уровня ЖК, активности гепато-билиарных транспортеров ОАТР2 и BSEP в ткани печени с традиционными маркерами холестаза, а также их динамика на фоне лечения УДХК позволяют использовать эти показатели как для диагностики холестатических заболеваний печени, так и для оценки эффективности лечения пациентов.+++++++++++++++
4. Для назначения адекватной терапии следует выделять два варианта синдрома перекреста аутоиммунного гепатита с первичным билиарным циррозом (АИГ/ПБЦ): с преобладанием морфологических признаков, свойственных АИГ (I вариант) или ПБЦ (II вариант). Для I варианта характерны большая выраженность клинической симптоматики (лихорадка, желтуха), более высокие уровни сывороточных трансаминаз, общего билирубина и индекса гистологической активности. Чаще всего I вариант перекрестного синдрома манифестирует кожным зудом либо желтухой, в то время как при II варианте чаще отмечается бессимптомное начало заболевания.==+++++++++++++++++++===============
5. Факторами, определяющими ответ на терапию у больных ПС АИГ/ПБЦ, служат уровень сывороточного билирубина <6N, щелочной фосфатазы <4N, индекс Мэйо <6. Регрессионный коэффициент для уровня сывороточного билирубина и константа, рассчитанные на основании данной работы, позволяют прогнозировать вероятность хорошего ответа на терапию у таких больных. Уровень сывороточного билирубина служит достоверным предиктором ответа на терапию и выживаемости пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ.===+++++==============
6. Адекватная терапия, назначаемая больным перекрестным синдромом
АИГ/ПБЦ, позволяет получить полный терапевтический ответ у 60% пациентов, частичный - у 26% больных. При I варианте перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ следует назначать комбинированную терапию (УДХК + иммуносупрессанты),
при II – монотерапию УДХК. +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
7. Уровень IFNg служит дополнительным критерием активности воспалитель-ного процесса в печени, что можно учитывать при невозможности проведения биопсии печени у пациентов с ПС, так как индекс гистологической активности имеет достоверную прямую связь с уровнем концентрации IFNg в сыворотке крови.++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
8. Для оценки жизненного прогноза пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ целесообразно использовать определение сывороточной концентрации цитокинов IL-12 и TNFa, которая коррелирует с уровнем билирубина в сыворотке крови. Исследование уровня IL-12, TNFa, IFNg в динамике можно использовать для оценки эффективности проводимой терапии у больных ПС, поскольку динамика этих параметров отражает снижение уровня маркеров цитолиза, холестаза и мезенхимального воспаления на фоне лечения.

Список работ,

опубликованных по теме диссертации

1.  Случай первичного билиарного цирроза, длительно протекающего под маской аутоиммунного гепатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение : Матер. Четвертой Рос. конф.: Гепатология сегодня№1. - С. 61 (соавт. ).

2.  Случай развития парциальной красноклеточной аплазии кроветворения у больной первичным билиарным циррозом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение : Матер. Пятой Рос. гастроэнтерол. недели№ 5. - С. 103 (соавт.: , ).

3.  Урсодезоксихолевая кислота и метотрексат в терапии первичного билиарного цирроза // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение
№ 6: Матер. Четвертой Рос. конф.: Гепатология сегодня№1. - С. 62 (соавт. ).

4.  Ursodeoxycholic acid and methotrexate in the treatment of primary biliary cirrhosis // Falk Symposium N 114 «Immunology and liver». – 1999. - P.83 (соавт. Ivashkin V. T.)

5.  Трансплантация печени при первичном билиарном циррозе и парциальной красноклеточной аплазии кроветворения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№ 4. - С. 85-88 (соавт.: , , ).

6.  Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол№3. - С. 2-7.

7.  Первичный склерозирующий холангит: этиология, диагноз, прогноз и лечение // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол№1. - С. 2-8.

8.  Клинико-лабораторная ремиссия синдрома перекреста АИГ/ПБЦ на фоне комбинированной терапии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№5 (приложение 23). - C. 79 (соавт.: , , ).

9.  Резистентный больной аутоиммунным гепатитом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№5 (приложение 23). - С. 79 (соавт.: , , ).

10.  Динамика клинико-лабораторных показателей у больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени на фоне терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005. – №1 (приложение 24). – С. 81 (соавт.: , , ).

11.  Динамика сывороточной концентрации цитокинов у больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени на фоне терапии с использованием урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№1 (приложение 24). - С. 65 (соавт.: , , ).

12.  Клиника и лечение аутоиммунного перекреста – аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№5. - С. 35-40 (соавт.: , , ).

13.  Клинико-лабораторная характеристика больных с разными вариантами синдрома перекреста аутоиммунных заболеваний печени на фоне терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№1 (приложение 24). - С. 81 (соавт.: , , ).

14.  Особенности цитокинового профиля больных с разными вариантами синдрома перекреста аутоиммунных заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005. – №1 (приложение 24). –С. 65 (соавт.: , , ).

15.  Первичный билиарный цирроз (глава) // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. . - 2-е изд. - М.: . дом «М-Вести», 20с.

16.  Первичный склерозирующий холангит (глава) // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. . - 2-е изд. - М.: . дом «М-Вести», 20с.

17.  Цитокиновый профиль больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№1 (приложение 24). - С. 65 (соавт.: , , ).

18.  Динамика маркеров холестаза у больных холестатической формой алкогольной болезни печени (АБП) и первичным билиарным циррозом (ПБЦ) на фоне терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение : Матер. Двенадцатой Рос. Гастроэнтерол. недели, 16-18 окт. 2006 г№5. - С.81 (соавт. , , ).

19.  Динамика уровня сывороточных желчных кислот (ЖК) у больных холестатической формой алкогольной болезни печени (АБП) и первичным билиарным циррозом (ПБЦ) на фоне терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение : Матер. Двенадцатой Рос. Гастроэнтерол. недели, 16-18 окт. 2006 г№5. - С.81 (соавт. , , ).

20.  Клинико-лабораторные варианты холестаза у пациентов отделения гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней им. за период с 2000 по 2005 г. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение : Матер. Двенадцатой Рос. Гастроэнтерол. недели, 16-18 окт. 2006 г№5. - С.81 (соавт.: , , ).

21.  Новые данные о молекулярных механизмах гепатобилиарного транспорта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№6. - С. 9-15 (соавт.: , ).

22.  Первичный билиарный цирроз (глава) // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / Под ред. . – М.: Литтерра, 20с.

23.  Цитокиновый профиль при синдроме перекреста аутоиммунных заболеваний печени на фоне терапии урсодезоксихолевой кислотой //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№1 - С. 35-41 (соавт.: , , ).

24.  Characteristics of different variants of overlap syndrom (OS) at autoimmune liver diseases on a background of therapy ursodeoxycholic acid (UDCA) // Bulg. J. hepatogastroenterolN2. - P.86 (соавт.: Eshanu V. S., Maevskaya M. V., Pavlov Ch. S., Ivashkin V. T.).

25.  Cytokine profile of patients with different variants of overlap syndrome (OS) at autoimmune liver diseases // Bulg. J. hepatogastroenterolN2. - P.88 (соавт.: Eshanu V. S., Maevskaya M. V., Pavlov Ch. S., Ivashkin V. T.)

26.  Cytokine profile of patients with overlap syndrome (OS) at autoimmune liver diseases // Bulg. J. hepatogastroenterolN2. - P.89 (соавт.: Eshanu V. S., Maevskaya M. V., Serova A. G., Zolotarevsky V. B., Pavlov Ch. S., Ivashkin V. T.).

27.  Dynamics of serum concentration of cytokines in patients with overlap syndrome (OS) at autoimmune liver diseases on a background of therapy with use ursodeoxycholic acids UDCA) // Bulg. J. hepatogastroenterolN2. - P.87 (соавт.: Eshanu V. S., Maevskaya M. V., Serova A. G., Zolotarevsky V. B., Pavlov Ch. S., Ivashkin V. T.).

28.  Возможности дифференциального подбора лечения больных аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза // Сб. матер. конф.: Высокие медицинские технологии. - М., 2007. - С. 104-105 (соавт.: , ).

29.  Гепатобилиарные транспортеры (OATP2 и BSEP) в ткани печени пациентов с холестатическими заболеваниями печени на фоне проводимой терапии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№2. - С. 28-34 (соавт. ).

30.  Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Cons. med№7. - С.18-23.

31.  Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол№3. - С. 52-58 (соавт.: , ).

32.  Биохимические печеночные синдромы (глава) // Гастроэнтерология: Национальное руководство / Под ред. . - М.: ГЭОТАР-Медиа, 20с.

33.  Первичный билиарный цирроз (глава) // Гастроэнтерология: Национальное руководство / Под ред. . - М.: ГЭОТАР-Медиа, 20с.

34.  Современные подходы к диагностике и лечению холестаза // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол№4. - С. 33-39.

35.  Молекулярные механизмы холестаза // Рос. мед. вести№1. - С. 15-22.

36.  Первичный билиарный цирроз (глава) // Рациональная фармакотерапия в гепатологии / Под ред. , . - М.: Литтерра, 20с.

37.  Первичный склерозирующий холангит (глава) // Рациональная фармакотерапия в гепатологии / Под ред. , . - М.: Литтерра, 20с.

38.  Перекрестные аутоиммунные синдромы (глава) // Рациональная фармакотерапия в гепатологии / Под ред. , . - М.: Литтерра, 20с. (соавт. ).

ПАТЕНТ

1.  Способ выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза: Патент РФ от 01.01.2001 г. № 000.