«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 14 )

Отдалённые метастазы в исследуемой группе (286 женщин) выявлены у 68 (23,8%) пациентов, В группе с органосохраняющим лечением отделенные метастазы выявлены у 12 пациентов (14%). У пациентов после мастэктомий отдаленное прогрессирование диагностировано у 56 (28%), то есть в два раза чаще чем после органосохраняющего лечения. Несомненно это связано с более частым выполнением органосохраняющих операций при полном клиническом ответе.

Проведение адъювантной системной терапии с учетом не только первичной стадии но и pTNM (после неоадъювантного лечения) и учёте биологического подтипа РМЖ сопровождается относительно низкой частотой рецидива (5.9%) за 10 лет наблюдения.

Her2 позитивный и трижды негативный подтип РМЖ по данным исследования имеют самый высокий риск местно-регионального рецидива (18,2% и 12,0% соответственно).

При сравнении люминального А с остальными подтипами показатели местных рецидивов достоверно ниже (1.8% vs 6.9%) Р<0.5.

При люминальном В HER2 негативном подтипе РМЖ имеется повышенный риск возникновения рецидивов после органосохраняющих операций. У пациентов с люминальным В HER2 негативным РМЖ после органосохраняющих операций частота рецидивов доходит до 21,0%, в группе пациентов после мастэктомии рецидивы встречались лишь в 1,9% случаев. При люминальном B Her2+ РМЖ высокая часть местно-региональных рецидивов после органосохраняющего лечения можно объяснить тем что пациенты из этой группы не получали таргетного лечения.

Возникновение рецидивов первые три года наблюдения не превышает 2%.

Наибольший удельный вес (57%) процентов всех местно-региональных рецидивов приходятся на первые пять лет наблюдения, из них (с учетом только местных рецидивов).

При среднем периоде наблюдения 5.5 года (от 4 до 10 лет) отдаленные метастазы в группе пациентов подвергшихся мастэктомии выявлены у 27% люминальным А и люминальным В (HER2-негативным) и у 30% пациентов с трижды негативным РМЖ. Сведенья о HER2-позитивном РМЖ неодносзначны из-за малого числа наблюдений. Такие же закономерности наблюдались у пациентов, подвергшихся органосохраняющему лечению: отдаленные метастазы наблюдались у 66,7, при трижды негативном РМЖ против 8% у пациентов с люминальными А и В опухолями.

При наблюдении до 4 лет не наблюдается достоверных отличий показателей общей выживаемости между группами пациентов подвергшихся органосохраняющему лечению и мастэктомиями (р>0.5). В последующем видна тенденция к более высокой общей выживаемости среди пациентов подвергшихся органосохраняющему лечению (р=0.054).

Ретроспективный анализ рандомизированых исследований

Была отмечена тенденция к более высокой частоте клинического ответа на лечение и выполнения органосохраняющих операций в группе больных с высокой экспрессией в группе эндокринотерапии в сравнении с группой химиотерапии (43% против 24%; р = 0,054). 

Не было отмечено значимой разницы в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости между больными получавшими неоадьювантную эндокринотерапию, и больными, получавшими химиотерапию: 71,0% и 67,7% соответственно (р > 0,5).

Наблюдалась явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнения органосохраняющих операций у пациентов с высокой экспрессией ER (люминальный А РМЖ) у получивших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами ( 43% против 24%; р=0,054).

Исследование показало явную тенденцию к улучшению показателей 10 летней безрецидивной выживаемости при люминальном А подтипе РМЖ в группе пациентов, получавших эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (72,8% против 53,9% р= 0,062).

Не выявлено достоверных отличий показателей безрецидивной (DFS) и общей (OS) выживаемости в группе с люминальным В подтипом РМЖ (включая люминальный HER2+ РМЖ) между пациентами, получавшими неоадъювантную эндокринотерапию и 55 женщинами, получавшими химиотерапию. 10-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) 41,0% против 40,0%. Общая выживаемость (OS) 49,9% против 52,7%, соответственно (p> 0,5 ).

Прослеживается явная тенденция к более высокой частоте органосохраняющих операций в группе комбинированного применения анти-HER2 терапии и химиотерапии в сравнении с одной химиотерапией (23% против 13% ; р=0.07).

Анализ значения объективного клинического ответа (CR+PR) показал, что более вероятно выполнение органосохраняющих операций при достижении полного или частичного ответа у пациентов, получавших в месте с неоадъювантной химиотерапией анти-HER2 препараты (28% против 11% ; р=0.022).

У пациентов, получавших неоадъювантную анти-HER2 таргетную терапию в комбинации с антрациклин-таксаны содержащую химиотерапию не наблюдалось случаев местного рецидива после органосохраняющей операций при медиане наблюдения 3,5 лет.

Показатель 5-летней выживаемости без событий event-free survival - [EFS] в группе таргетной терапии равнялся 59,7%, а в группе получавших одну химиотерапию 46,1% (р=0.024). Безотносительно объема операции (мастэктомия или органосохраняющая операция) наблюдаются такие же тенденции к более высокой выживаемости (EFS) в группах пациентов, получивших дополнительно к антрациклин таксаны-содержащей неоадювантной химиотерапии - анти - HER2 терапию. У пациентов люминальной группы (HER2+/ER+) оказались более низкие показатели без событийной выживаемости (EFS) 5-летней выживаемости 49% в основной (таргетной группе) и 36% в группе одной неоадъювантной химиотерапией [р=0.046].

Такие же тенденции более низкой выживаемости у пациентов люминальным В подтипом (HER2+/ER+) отмечены как после мастэктомии так и после органосохраняющих операций (то есть безотносительно объема операции) в группе таргетного неоадъювантного лечения.

Таким образом, проведение неоадъювантной системной терапии, вариант который определяется биологическим подтипом РМЖ, в большинстве случаев позволяет выполнить хирургический этап лечения при люминальном А РМЖ.

В работе ставились следующие задачи:

1.  Проанализировать частоту «перехода» неоперабельных опухолей (особенно IIIВ стадии) в операбельные, в том числе органосохраняющие вмешательства после неоадъювантной системной терапии

2.  С помощью иммуногистохимического анализа уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER/PR), HER2, анализа гистологической степени злокачественности (G) определить биологические подтипы РМЖ.

3.  Определить влияние неоадъювантной химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии на величину клинического ответа опухоли и частоту полного патоморфологического регресса опухоли.

4.  Изучить частоту возникновения местных рецидивов после неоадъювпнтной системной терапии при местно-распространенном РМЖ в зависимости от объема операции, величины клинического ответа и степени патоморфологического ответа на лечение.

5.  Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения, включая показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от биологического подтипа РМЖ и проведенного неоадъювантного лечения.

6.  Провести ретроспективный анализ, включающий иммуногистохимическое определение биологических подтипов РМЖ и отдаленные результаты лечения (от 5 до 10 лет) ранее проведенных в институте рандомизированых клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии при ER-позитивном РМЖ и комбинированной химиотерапии и таргетной (анти-HER2) терапии при HER2-позитивном РМЖ.

Выводы

1)  У пациентов с местно-распространенным РМЖ проведение неоадъювантной химиотерапии, включавшей антрациклины, приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения в 76,1% случаев, включающей таксаны, 89,1% случаев. Неоадъювантная эндокринотерапия у постменопаузальных пациентов с ER+/PR+ опухолями приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения в 85% случаев.

2)  Реже всего местные рецидивы после неоадъювантной системной терапии и хирургического вмешательства возникает при люминальном А (1,7%) и люминальном В HER2-негативном подтипе РМЖ (5,6%) р=0.098. При HER2 позитивном и трижды негативном подтипе РМЖ рецидивы встречаются в 18,2% и 12,0% соответственно.

3)  У пациентов, подвергавшихся органосохраняющему лечению после неоадъювантной химиотерапии риск возникновение местно-региональных рецидивов был связан с рядом патоморфологических признаков: хирургические края резекции менее 5 мм (17,1%), мультицентричность (11,8%), наличие дуктальной карциномы in situ (DCIS) или внутрипротокового компонента (EIC) (11.8%).

4)  Больные, достигшие полного клинического ответа на неоадъювантную химиотерапию в основном 79,4% (81 из 102) подверглись органосохраняющему лечению с относительно редкими случаями возникновения местных рецидивов (у 8 из 81 или 9,8% за 10 лет наблюдения) p>0.5. Подавляющее число пациентов с частичным клиническим ответом на неоадъвантную химиотерапию(180 из 184 или 97,5%) подвергались мастэктомии также с низким риском возникновения местного рецидива (2,2%) p>0.5

5)  При достижении полного патоморфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии местный рецидив выявлен лишь у 6% пациентов, подвергавшихся органосохраняющему хирургическому лечению P=0.048. При частичном патоморфологическом регрессе наиболее высокая частота местных рецидивов наблюдалась после органосохраняющего лечения, особенно при трижды-негативном (18,5%) и HER2-позитивном РМЖ (17,3%) P=0.048.

6)  При 10-летнем сроке наблюдения отдаленные метастазы выявлены у 14% пациентов после органосохраняющего лечения и в два раза чаще (28%) у пациентов после радикальной мастэктомии, что связано с преимущественным выполнением органосохраняющих операций у пациентов с полным клиническим ответом (cCR) р>0.5.

7)  Выявлена явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнение органосохраняющих операций у пациентов с люминальным А РМЖ, получавших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами(43% против 24%, p=0.059).

8)  Рандомизированное исследование показало тенденцию к улучшению показателей выживаемости при люминальном А подтипе РМЖ в группе пациентов, получавших предоперационную эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (72,8% против 53,9%; p=0.062).