«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 4 )

Общая выживаемость (OS) рассчитывалась с момента проведения хирургической операции до момента смерти (от любых причин) либо до даты последнего наблюдения. Анализ показателей общей выживаемости (OS) проводился с использованием метода Каплана-Мейера. Прогностическое влияние на переменную исхода исследовалось с помощью одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса. Клиническо-патоморфологические переменные в одномерном и многомерном анализе включали: возраст, менструальный статус, размер опухоли, клиническое и патологическое состояние лимфоузлов, гистологический тип, степень злокачественности опухоли, сверхэкспрессия HER2, статус гормональных рецепторов, значение Ki-67 до и после НАХ.

110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы прошли хирургическое лечение после НАХ. Органосохраняющие операции (BCS) выполнены у 40% пациентов, а мастэктомия – у остальных 60%.

Из шести пациентов достигших pCR после НАХ (5,45%), у пяти были опухоли со сверэкспрессией HER2 и у одного была трижды-негативная опухоль. У всех шести пациентов исходный показатель Ki-67 превышал >15%. Уменьшение размеров первичной опухоли после НАХ было достигнуто у 73 пациентов (66%), лимфоузлы определены как метастатические при проведении операции у 63 пациентов (57%), при этом у 27 пациентов (24%) было обнаружено >3 лимфоузлов пораженных метастазами. Уменьшение опухоли оценивалось посредством УЗИ и маммографии молочной железы до и после неоадъювантного лечения.

Уменьшения значения Ki-67 после НАХ наблюдалось только у пациентов с исходным (до НАХ) значением >15%. Из 84 пациентов с высоким уровнем Ki-67 до химиотерапии, 39 (46%) показали снижение до уровня <15% после НАХ; среднее значение Ki-67 у этих пациентов снизилось с 30% (диапазон 15-90%) до 5% (диапазон 0-14%).

Разделяющим значением для классификации пациентов как ER - и PgR-положительными опухолями было как минимум 10% окрашенных клеток.

Первично (до НАХ) ER-положительных и ER-отрицательных опухолей был, соответственно, 82 (75%) и 28 (25%). 80 пациентов в первой группе остались ER-положительными после НАХ, в то время как двое стали ER-отрицательными. По показателю экспрессии PR, у 77 из 100 пациентов опухоли были исходно PR-положительными, а у 33 из 110 – отрицательными; после НАХ 10 пациентов стали PR-отрицательными.

При многофакторном анализе Cox'а оказалось что уровень Ki-67 >15% после неоадъювантной химиотерапии, экспрессия ER и PR, степень злокачественности опухоли (G) и HER2-негативный статус достоверно влияют на показатели безрецидивной выживаемости (DFS).

Для проверки гипотезы, что комбинация статуса ER и значения Ki-67 после химиотерапии может дать более точную прогностическую информацию, была разработана прогностическая модель, в которой регистрировался каждый неблагоприятный прогностический маркер, а финальное значение определялось как сумма имеющихся неблагоприятных маркеров. Используя данную систему расчета было построено 3 кривых выживаемости. В первую группу вошли пациенты (n =17) с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии и ER-негативным статусом до химиотерапии. Во вторую группу (n=46) вошли пациенты либо с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии либо с ER-негативным статусом до химиотерапии. В третью группу (n=47) вошли пациенты с Ki-67 < 15% после химиотерапии и ER-позитивным статусом до химиотерапии. Прогностическая модель оценивалась при анализе безрецидивной и общей выживаемости (DFS и OS).

Медиана DFS составила 22 месяца (диапазон от 1 до 50) для первой группы и 67 месяцев (диапазон от 5 до 130) для второй группы. При этом медиана безрецидивной выживаемости (DFS) для третьей группы не была достигнута, поскольку у почти 80% пациентов рецидив заболевания не проявился.

В отношении времени выживаемости, медиана общей выживаемости (OS) по группе с высоким риском составила 41 месяц (диапазон от 1 до 50), в то время как вторая и третья группы показали аналогичную форму кривых, так как их медиана общей выживаемости не была достигнута на момент завершения исследования. Данные результаты свидетельствуют о том, что по показателям общей выживаемости пациентов можно разделить на две прогностические группы: в первой находятся пациенты без факторов риска, либо только с одним из них (ER-негативные опухоли либо высокий уровень Ki-67 после химиотерапии) во второй находятся пациенты с обоими факторами риска (ER-+,уровень Ki-67>15%).

Кроме того, была проанализирована возможная разница в лечении двух данных групп пациентов. И неоадъювантная и адъювантная терапия была относительно гетерогенной. Однако, группируя терапию в основных группах, получавших неоадъювантную терапию (например, режимы с антрациклинами, или с таксанами, режимы с антрациклинами вместе с таксанами, а также CMF) или получавших адъювантную терапию (лучевую терапию, гормонотерапию, химиотерапию) авторы не смогли продемонстрировать статистических отличий между пациентами с высокого и низкого риска.

Иными словами авторы не выявили значений вида системной неоадъювантной и адъювантной терапии в своей прогностической модели для предсказания исхода заболевания.

Хотя эстроген-рецептор (ER) отрицательные опухоли гораздо лучше поддаются химиотерапии, прогноз в данной группе пациентов хуже (Colleoni и соавт., 2000. Пролиферирующая часть опухоли, обычно, оценивается с по уровню экспрессии антигена Ki-67, присутствующей во всех фазах клеточного цикла кроме G0.

Известно, что число пролиферирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы.

Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа(Jones и соавт., 2010).

Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования( Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том , чтобы – более точно определить предиктивное (предсказательное) значение экспрессии Ki-67 и ER после химиотерапии; а конкретно, выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель.

Значение Ki-67 в качестве промежуточного фармакодинамического прогностического маркера было проанализировано в испытании IMPACТ (Dowsett и соавт., 2005 ).

В данном исследовании значение индекса Ki-67 после 2 недель эндокринной терапии более тесно коррелировалось со временем до рецидива по сравнению с исходным значением Ki-67 до неоадъювантной терапии.

В исследовании Miglietta (2013) удалось установить с помощью многомерного анализа, что ER-статус вообще (т. е.до и после НАХ), а уровень Ki-67 после НАХ как прогностические факторы ассоциируются независимо показателями безрецидивной и общей выживаемости при местно-распространенном РМЖ.

В целом, согласно полученным данным, даже если в опухоли наблюдается значительное снижение Ki-67 после НАХ - если значение индекса Ki-67 остается выше 15%,и то все еще существует значительная пролиферация опухоли, свидетельствующая о ее жизнеспособности, которая может привести к возникновению местных рецидивов либо удаленных метастазов.

Стабильно высокий уровень Ki-67 (>15%) после НАХ и ER-отрицательный статус определяют группу пациентов с высоким риском и низкой выживаемостью.

Кроме того, в исследовании Jones (2010) повышенное значение Ki-67 до НАХ связывалось с более коротким периодом общей выживаемости (OS) только в одномерном анализе и теряло свою значимость в многомерном анализе. В исследовании Miglietta (2013) наоборот, повышенный уровень Ki-67 в остаточной опухоли после неоадъювантной химиотерапии связывался с не благоприятным клиническим исходом при многомерном анализе безрецидивной выживаемости (DFS), а также одномерным и многомерным анализом общей выживаемости (OS).

Эти результаты соответствуют данным, Jones и соавт., (2009) согласно с которыми в группе из 103 пациентов, получавших НАХ, уровень Ki-67 до и после химиотерапии являлся значимым прогностическим маркером общей выживаемости параметром (OS).

Уровни экспрессии рецепторов гормонов в исследовании Miglietta (2013) не изменялись до и после химиотерапии. С другой стороны, в нескольких сообщениях отмечена разница в уровнях экспрессии рецепторов гормонов при сравнении биопсии до химиотерапии и операционных препаратах опухоли после химиотерапии. (van de Ven и соавт., 2011) Последние исследования показали, что маркер пролиферации Ki-67 имел прогностическое значение только при ER-положительном раке молочной железы.

Petit и соавт., (2010) в многомерном анализе показали, что уровень экспрессии ER и индекс Ki-67 были единственными предиктивными факторами ответа на неоадъювантную химиотерапию для гормон-рецептор-положительных опухолей.

Lee и соавт., (2008) показали, что статус ER и индекс пролиферации Ki-67 после НАХ явились прогностическими факторами в отношении общей выживаемости (OS).

Таким образом снижение индекса Ki-67 и ER-экспрессии после неоадъювантной химиотерапии позволяет спрогнозировать показатели безрецидивной и общей выживаемость у больных с местно-распространенным раком молочной железы. Путем комбинации маркера пролиферации Ki-67 и статуса ER была разработана прогностическая модель, классифицировавшая 15% пациентов как пациентов высокого риска и 85% пациентов как пациентов низкого риска безотносительно достижения pCR.

Неоадъювантная химиотерапия хорошо обоснована при лечении местно-распространенного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия (НАХ) используется с целью перевода неоперабельных опухолей в операбельные и увеличения шансов выполнения органосохраняющих операций в случаях существенного снижения стадии опухоли. Кроме того НАХ применяется при операбельном (Miglietta и соавт., 2010; Jones и соавт., 2010; Kaufmann и соавт., 2007; Tanei и соавт., 2011). Полный патоморфологический ответ (pCR) после НАХ является хорошим суррогатным маркером для предсказания общей выживаемости. И действительно женщины, достигшие полного патоморфологического ответа (pCR) после НАХ имели достоверно более лучшую выживаемость, нежели женщины с остаточной (резидуальной) карциномой (Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2006). Однако, полный регресс (pCR) можно достичь только в 30-40% опухолей с отсутствием экспрессии и эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, и лишь у 2-10% пациентов с эндокринчувствительными опухолями (Petit и соавт.,2010).