«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 1 )

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. » Министерства здравоохранения Российской  Федерации

на правах рукописи

«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии»

Специальность -14.01.12-онкология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН,

доктор медицинских наук, профессор

Санкт-Петербург

2015

Содержание

Введение 3

Глава 1. Обзор литературы 5

Глава 2. Материалы и методы 33

Глава 3. Результаты 48

Заключение 78

Выводы 86

Практические рекомендации 88

Список литературы 90

Введение.

Рак молочной железы (РМЖ) это наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у женщин. В структуре онкологической заболеваемости в России РМЖ занимает первое место.

Благодаря более широкому применения маммографии и ультразвукового обследования несколько увеличивается удельный вес относительно ранних стадий РМЖ подвергающихся лечению. Вместе с тем число пациентов с местно распространенными опухолями ( IIB, IIIA стадий.) молочных желез, подвергающихся неоадъювантной терапии с последующим хирургическим этапом лечения остается значимым ( около 35 % по , 2012г.).

Несмотря на большой арсенал современных противоопухолевых препаратов и совершенство хирургической техники возникают рецидивы опухолей молочной железы, что крайне негативно влияет на ближайшие и отдаленные результаты лечения РМЖ.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных РМЖ с помощью неоадъювантной системной терапии и адекватного хирургического вмешательства.

Задачи исследования

1.  Проанализировать частоту «перехода» неоперабельных опухолей (особенно IIIВ стадии) в операбельные, в том числе частоту органосохраняющих вмешательств после неоадъювантной системной терапии

2.  С помощью иммуногистохимического анализа уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER/PR), HER2, анализа гистологической степени злокачественности (G) определить биологические подтипы РМЖ.

3.  Определить влияние неоадъювантной химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии на величину клинического ответа опухоли и частоту полного патоморфологического регресса опухоли.

4.  Изучить частоту возникновения местных рецидивов после неоадъювантной системной терапии при местнопространённом РМЖ в зависимости от объема операции, величины клинического ответа и степени патоморфологического ответа на лечение.

5.  Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения, включая показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от биологического подтипа РМЖ и проведенного неоадъювантного лечения.

6.  Провести ретроспективный анализ, ранее проведенных в институте рандомизированых клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии при ER-позитивном РМЖ и комбинированной химиотерапии и таргетной (анти-HER2) терапии при HER2-позитивном РМЖ с учетом биологических подтипов РМЖ.

Научная новизна

В работе проанализированы данные первого в Российской Федерации канцер-регистра, располагающего базой данных более чем на 5000 больных РМЖ, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 753 больных РМЖ (IIB-IIIB клинических стадий), получавших неоадъювантную (предоперационную) терапию с последующим хирургическим лечением (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция) в одном учреждении (НИИ онкологии им. ) с периодом наблюдения 2х до 10-ти и более лет. Проведена оценка эффективности применения неоадъювантной химиотерапии, эндокринотерапии и таргетного лечения. Изучены основополагающие клинические, патоморфологические и биологические факторы (HER2, ER/PR, гистологическая степень злокачественности), определяющие биологическую принадлежность опухоли: люминальный А и В, HER2-позитивный, трижды негативный РМЖ. Впервые в клинической онкологии проведено прямое сравнение эффективности неоадъювантной эндокринотерапии и химиотерапии с учетом биологических подтипов РМЖ.

Практическая значимость

Адекватное планирование предоперационной (неоадъювантоной) системной терапии с учетом не только стадии и возраста пациента, но и биологических особенностей заболевания (иммуногистохимические подтипы) позволит улучшить качество и отдаленные результаты как местного (хирургического и лучевого) так и последующего адъювантного лечения РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава России, и в Санкт-Петрбургском ГУЗ Городском клиническом онкологическом диспансере.

Положения, выносимые на защиту

1)  У пациентов с местно-распространенным РМЖ проведение неоадъювантной химиотерапии, включавшей антрациклины, и/или таксаны приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения. Эндокринотерапия у постменопаузальных пациентов с ER+/PR+ опухолями приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения.

2)  Реже всего местный рецидив после неоадъювантной системной терапии и хирургического вмешательства возникает при люминальном А и люминальном В HER2-негативном подтипах РМЖ.

3)  У пациентов, подвергшихся органосохраняющему лечению после неоадъювантной химиотерапии возникновение местно-региональных рецидивов было связано с рядом патоморфологических признаков: хирургические края резекции менее 5 мм, мультицентричность, наличие дуктальной карциномы in situ (DCIS) или внутрипротокового компонента (EIC).

4)  Больные, достигшие полного клинического (pCR) ответа на неоадъювантную химиотерапию в основном подверглись органосохраняющему лечению с относительно редкими случаями возникновения местных рецидивов.

5)  При достижении полного патоморфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии местный рецидив выявлен у минимального числа пациентов, подвергавшихся органосохраняющему лечению.

6)  При частичном патоморфологическом регрессе (III-IV по Miller-Payne) наиболее высокая частота местных рецидивов наблюдалась после органосохраняющего лечения, особенно при трижды-негативном и HER2-позитивном РМЖ.

7)  Выявлена явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнение органосохраняющих операций у пациентов с люминальным А РМЖ, получавших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами.

8)  У пациентов с HER2-позитивным РМЖ безотносительно объема операции наблюдается улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости в группах получавших антрациклин-таксан-содержащую неоадъювантную химиотерапию в комбинации с анти HER2 терапию.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, включает 24 таблицу и 17 рисунков. Список литературы состоит из 147 источников, в том числе 42 отечест­венных и 105 иностранных авторов.

Глава 1

Обзор литературы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, являясь наиболее частой причиной смерти (, , 2009; , 2009). Среди всех злокачественных новообразований у женщин РМЖ составил в 2009 году 20,1% ( , , 2009).

В настоящее время в России ежегодно регистрируется более 60000 новых случаев рака молочной железы и более 23000 смертей при этом ранние стадии РМЖ (I-II) выявляется у 62,1% заболевших. Следует отметить, что за последние 10 лет удельный вес ранних стадий рака молочной железы в России возрос на 10%, увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9 до 21,9%). [ 2012г ]В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 2000 новых случаев РМЖ. В 2002-2005 гг. I стадия РМЖ выявлена у 12,2% заболевших, II стадий у 46,8% (, 2008г). Выявление заболевания на ранних стадиях и своевременно начатое лечение, несомненно, улучшают прогноз заболевания. Вместе с тем, число пациентов с местно распространенными опухолями ( IIB, IIIA стадий.) молочных желез остается значимым. [около 35 % , 2012г.]

Несмотря на большой арсенал современных противоопухолевых препаратов и совершенство хирургической техники у многих пациентов возникают местные рецидивы опухолей молочной железы, что крайне негативно влияет на отдаленные результаты лечения РМЖ.

В случаях «снижения стадии» опухоли после неоадъювантной терапии хирургическое удаление опухоли, органосохраняющая операция или радикальная мастэктомия с удалением регионарных лимфатических узлов является одним из основных компонентов лечения местно-распространенного (IIB, IIIA) РМЖ. Лечение РМЖ может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство в соответствии индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных объемов оперативного вмешательства, которое определялось уровнем знаний и господствующих представлений о заболевании.

На протяжении 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения РМЖ. С 1948 года начинаются разработки новых оперативных, в частности модифицированных радикальных операций по Пейти и Дайсону с сохранением большой грудной мышцы.

После всестороннего анализа клинических испытаний и их результатов стала преобладать тенденция к разработке органосохраняющих операций. Оценить эффективность экономных операций, в частности органосохраняющих, долгое время представляло проблему из-за разнообразия терминологии хирургических вмешательств, значительного числа вариантов лечения, оценки степени распространения опухолевого процесса и недостаточного числа наблюдений у отдельных авторов.