«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 6 )

Мета-анализ неоадъювантных испытаний с использованием лапатиниба, трастузумаба или их комбинации при HER2-позитивных опухолях включает в себя 6 исследований с общим числом пациентов – 1494 человека (Valachis и соавт., 2012). Данный анализ показывает, что пациенты, получавшие комбинацию лапатиниба и трастузумаба имели больше шансов достичь pCR нежели те, которые получали один трастузумаб, а они, в свою очередь, больше шансов достичь pCR, нежели те, кто получал один лапатиниб. Таким образом, результаты подтверждают преимущество двойной блокады рецептора HER2 в группе пациентов, проходящих неоадъювантное лечение. Разброс показателей pCR при ER-негативных опухолях от 40 до 81% на фоне химиотерапии с трастузумабом и лапатинибом, скорее всего, является следствием малой выборки, смешения результатов различных испытаний и патоморфологической оценки, нежели реальной разницей в эффективности режимов лечения.

В испытании NeoSPHERЕ (Gianni и соавт., 2012) использовался комбинированный подход с использованием химиотерапии на основе таксанов, пертузумаба и трастузумаба, при котором 417 женщин с первичным HER2-позитивным раком молочной железы после рандомизации проходили неоадъювантное лечение с пертузумабом, трастузумабом, либо их комбинацией, с доцетакселом, а также таргетное лечение комбинацией пертузумаб/трастузумаб без неоадъювантной химиотерапии. Пациенты, которых лечили комбинацией пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел, на протяжении 12 недель достигали полный патоморфологический регресс (pCR) на уровне 45,8%, что гораздо выше, нежели те, которые получали таргетную терапию вместе с доцетакселом или одну комбинированную таргетную терапию. Анализ подгрупп показал частоту достижения pCR на уровне 63,2% у женщин с ER-негативными опухолями, получавших двойную анти-HER2 терапию в комбинации с доцетакселом. Данные результаты достигнуты в группе, в которой всего 65% женщин были признаны операбельными до неоадъювантного лечения.

В исследовании TRYPHAENA (Schneeweiss и соавт., 2011) рандомизировано 225 женщин с ранней стадией HER2-позитивного рака молочной железы, которым назначался трастузумаб в комбинации с пертузумабом и параллельно или последовательно антрациклин-содержащая химиотерапия, либо химиотерапия без антрациклинов. У ER-негативных пациентов, проходивших таксансодержащую химиотерапию, показатель pCR был на уровне 79,4%, 65% и 83,8%, соответственно, по трем группам.

Существуют противоречивые данные о том, какие методы визуализации наилучшим образом определяют пост-неоадъювантное остаточное (резидуальное) заболевание. Потенциальным не инвазивным методом оценки ответа на лечение является магнитно-резонансная томография (Esserman и соавт., 2012). В исследовании точности МРТ в предсказании полного патоморфологического регресса (pCR) её точность оказалась гораздо выше при трижды-негативных и эстроген-рецептор (ER)-/HER2+ подтипах РМЖ в сравнении с люминальными опухолями (73,6% против 27,3%) ( Mc Guire и соавт., 2011). Однако эти данные противоречат данным De Los Santos и соавт. (2011), утверждающим об отсутствии взаимосвязи между подтипом опухоли и способностью МРТ определять остаточные очаги заболевания. Клиническое значение способности определения небольших резидуальных очагов заболевания, подлежащих радиотерапии, неизвестно, и остается опасение, что применение МРТ во всех сферах лечения рака молочной железы увеличивает вероятность ненужной мастэктомии. Маммография и ультразвуковое исследование в комбинации и по отдельности, а также в дополнение к клиническому обследованию, также дают очень различные, противоречивые результаты (Peintinger и соавт., 2006).

За исключением ER-позитивных HER2-негативных раковых опухолей низкой/средней степени злокачественности(т. е. люминального А фенотипа), наличие остаточной инвазивной опухоли конкретно там, где клинически наблюдается большой объем опухолевой массы, как правило ассоциируется с плохим клиническим исходом (Cortazar и соавт., 2012; Symmans и соавт., 2007).

Это особенно ярко выражено при HER2-позитивном РМЖ. Для этих пациентов необходимо определить стратегию для улучшения отдаленных результатов. В исследование Katherine в настоящее время набираются пациенты с HER2-позитивным РМЖ, у которых не удалось достичь pCR после неоадъювантной химиотерапии и анти-HER2 терапии, и которым назначается стандартный адъювантный трастузумаб или ещё более современная таргетная анти-HER2 терапия трастузумаб-эмтанзином (TMD-1). [http://clinicaltrials. gov/show/NCT01772472.]

TMD-1 представляет собой трастузумаб, связанный с сильнодействующим микротрубочковым цитотоксином эмтанзином. Присоединяясь к HER2 на поверхности клетки опухоли молочной железы, TDM усваивается, расщепляется и освобождается от цитотоксина, что обеспечивает таргетную доставку цитотоксинов и позволяет достичь впечатляющих результатов в терапии второй линии при лечении метастатических РМЖ (Verma и соавт., 2012).

В современной хирургической практике пациентов, которые хорошо поддаются неоадъювантной химиотерапии, зачастую ждут такие же хирургические процедуры на молочной железе и в подмышечной области, как и тех женщин, которые не проходили неоадъювантного лечения без учета его очевидного клинического ответа. Во многих учреждениях адъювантная химиотерапия остается стандартным методом лечения для большинства женщин, которым в принципе химиотерапия показана, и редко или никогда не назначается неоадъювантная терапия.

Стабильно высокая частота полного патоморфологического ответа при отдельных подтипах РМЖ поднимает вопросы и у пациента и у хирурга-онколога: можно ли избежать или уменьшить объем хирургического вмешательства у пациентов с более чем 80% шансом отсутствия остаточной раковой опухоли в молочной железе? По мнению ряда авторов исключение хирургического вмешательства устраняет риск послеоперационных осложнений, приводящих к значительной болезненности, а также исключает косметические деформации, (Nissen и соавт., 2001; Noguchi и соавт., 1993;.Ververs и соавт., 2001).

Получение информированного согласия на проведение операций на молочной железе при вероятном отсутствии опухоли для удаления поднимает интересные вопросы, но адекватных ответов на них в настоящее время пока нет. Полностью осознанные ответы пациентов не возможны из-за отсутствия современных, рандомизированных исследований.

Нет информации о пациентах, избежавших хирургического вмешательства в результате таргетного лечения опухолей с высокой частотой pCR. Однако существуют данные о пациентах, проходивших химиотерапию I-II поколений с гораздо более низким показателем pCR (на уровне 15%). Небольшое количество пациентов избежало последующего хирургического вмешательства в связи с полным клиническим ответом (pCR).В самой крупной серии описывается 453 пациента, отобранного для проведения неоадъювантной химиотерапии между 1986 и 1999 гг., из которых у 136 был достигнут полный клинический ответ, 67 из них оперированы, а 69 пациентов подверглись одной лучевой терапии [Ring 2003].

Достоверных отличий безрецидивной выживаемости (DFS) у пациентов, которые подверглись операции и у пациентов, которые прошли только лучевую терапию не наблюдалось (64% против 61% на протяжении 5 лет и 52%; p = 0.7). Аналогично, между этими двумя группами не наблюдалось разницы в долгосрочной безметастатической выживаемости (70% против 75% на протяжении 5 лет; p=0.6). Общая выживаемость на протяжении 5 лет равнялась 74% у тех, кто оперирован и 76% у не оперированных пациентов. Данные результаты сохранялись на протяжении последующих 10 лет (60% против 70%; p=0,9). Объем хирургического вмешательства (мастэктомия против органосохраняющих операций) у оперированных пациентов после химиотерапии, не повлияла на безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (OS). Существенной разницы в показателях возникновения местно-региональных рецидивов также не наблюдалось, однако прослеживалась тенденция к повышению вероятности рецидива в группе, не подвергшихся хирургическому вмешательству, в сравнении оперированными (местно-региональный рецидив – 21% против 10% на протяжении 5 лет; p=0,09). Аналогичные результаты получены в французском исследовании (Mauriac и соавт., 1999).

Одинаковые безрецидивная (DFS) и общая выживаемость (ОS) в этих исторических данных свидетельствуют о необходимости новых исследований целесообразности хирургии для женщин с HER2-позитивным раком молочной железы, эффективно леченным с помощью таргетной неоадъювантной терапии.

Глава 2

Материалы и методы исследования

Работа состоит из двух разделов, один из которых включает оценку хирургического этапа лечения пациентов с мерно-распространёнными опухолями, подвергавшихся различным видам неоадъювантной терапии вне рандомизации.

Первая (нерандомизированная) часть исследования

В первую (нерандомизированную) часть работы включены данные на 351 больную с опухолями расцененными при первичном обследовании неоперабельными или относительно операбельными. 193 пациента из этого числа получали неоадъювантную химиотерапию, включавшую антрациклины или другие схемы (CMF), считавшиеся в те годы стандартными. 147 больных из них (76,1%) достигших частичного или полного клинического ответа на лечение подверглись хирургическому вмешательству.

111 больных получили неоадъювантную химиотерапию, включающую таксаны. 99 из них (89,1%) подверглись хирургическому вмешательству после достижения частичного или полного клинического ответа.

47 постменопаузальных пациентов с рецептор-положительными РМЖ (ER+ и/или PR+) подверглись неоадъювантной гормонотерапии (ингибиторы ароматазы, иногда тамоксифен) от 3х до 6 месяцев. 45 из них (85%) подверглись хирургическому лечению с продолжением адъювантной гормонотерапии до 3-5 лет.

Таким образом 286 из 351 пациента (81,4%) после неоадъювантного системного лечения подверглись хирургическому этапу лечения.

Далее мы рассматриваем более подробно все данные, касающиеся именно этих 286 пациентов, включая объем хирургического вмешательства, результаты патоморфологического и, особенно иммуногистохимического исследования опухоли (по материалу трепан-биопсии) и операционного препарата, определение биологического подтипа заболевания и другие признаки, влияющие на частоту местных рецидивов и показатели выживаемости больных.