«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 5 )

Современные схемы таргетной неоадъювантной системной терапии демонстрируют впечатляющие полные патоморфологические ответы (pCR) в подгруппах больных раком молочной железы. Первоначально использовалась у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или воспалительной формой рака молочной железы. В настоящее время обосновано применение неоадъювантной химиотерапии у пациентов с операбельным раком молочной железы. Она так же эффективна как и адъювантная химиотерапия судя по показателям общей выживаемости (OS) с дополнительными преимуществами снижения стадии опухоли и возможного анализа химиочувствительности опухоли in vivo (Wolmark и соавт. 2001). В случае успеха большему количеству пациентов можно выполнить органосохраняющие операции на молочной железе. С другой стороны имеется потенциальная возможность избежать многократных циклов неэффективного и токсичного лечения (Heys, 2002; Smith, 2002; von Minckwitz, 2011).

В недавнем консенсус-документе экспертов (A. Berruti, и др. 2011) рекомендуется рассматривать неоадъювантную химиотерапию как стандартный подход в лечении операбельного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия обеспечивает такую же безрецидивную и общую выживаемость как и адъювантная химиотерапия (D. Mauri и соавт. ,2005; J. H. van der Hage, и соавт. ,2007).

Ответ опухоли, в частности морфологический полный ответ на неоадъювантную химиотерапию, может служить в качестве прогностической информацией о безрецидивной и общей выживаемости. (Cortazar, 2012; Kong, 2011; Kuerer, 2008; Rastogi, 2011). Пациенты с pCR после неоадъювантной химиотерапии характеризуются более высокой безрецидивной и общей выживаемостью, а достижение pCR использовали в качестве главной цели во многих испытаниях неоадъювантной терапии.

Самый последний и крупнейший мета-анализ неоадъювантной химиотерапии показал, что на прогноз не влияет наличие остаточной опухоли in situ. Поэтому объединение двух классификаций полного регресса (pCR), а именно, отсутствие инвазивной опухоли и рака in situ и метастазов в лимфатических узлах (ypT0 ypN0) и отсутствие инвазии в первичной инвазивной опухоли и метастазов лимфатических узлах, но с остаточной карциномой in situ (ypT0/is ypN0) обеспечивает явное прогностическое преимущество по сравнению со всеми другими оценками патоморфологического ответа Cortazar, и соавт., (2012) предложил полу-количественную оценку степени ответа на неоадъювантную химиотерапию с градуированной шкалой остаточной опухоли (RCB), чтобы предсказывать выживаемость после неоадъювантной химиотерапии. Использовавшиеся шкалы RCB (Residual Cancer Burden) идентифицирует группу пациентов с минимальной остаточной инвазивной опухолью, имеющих благоприятный прогноз. Также, имеет большое значение качество патоморфологического логического исследования (S. E. Pinder, и соавт. 2007).

Неоадьювантные исследования первого поколения использовали короткие режимы, основанные на антрациклинах, таких как доксорубицин и циклофосфамид (АС), с показателями pCR на уровне 10-15%. Добавление таксанов в последовательном режиме повышает уровень pCR приблизительно в 2 раза (Bear и соавт. 2006; Earl и соавт. 2009). Увеличение длительности химиотерапии также связывают с увеличением уровня pCR - более 4 циклов химиотерапии, соответственно, эффективнее, нежели четыре и менее. У пациентов с опухолью с положительным эстроген-рецепторным статусом (ER) дальнейшее увеличение pCR наблюдается при увеличении продолжительности лечения до 8 циклов (von Minckwitz и соавт., 2011). Адаптация химиотерапии в соответствии с клиническими исходами потенциально способствует ее индивидуализации. В исследовании Aberdeen получено улучшение отдаленных результатов, а также увеличение pCR у пациентов, отвечающих на терапию, которых перевели с антрациклин содержащей химиотерапии на химиотерапию таксановыми препаратами(Heys и соавт. 2002; Smith и соавт. 2002), а исследование Gepar–Trio продемонстрировало улучшение исхода с помощью подхода с адаптацией неоадъювантной химиотерапии по первичному ответу опухоли на лечение( von Minckwitz и соавт., 2011).

Показатель pCR значительно отличается в зависимости от подтипа опухоли. Мета-анализ большой выборки из 11695 пациентов в 30 исследованиях (Houssami и соавт., 2012) показал, что у пациентов с HER2-отрицательными/гормон-рецептор-положительными опухолями уровень pCR равняется всего 8,3%, повышаясь до 18,7% у гормон-рецептор/HER2-положительных, до 31,1% у трижды негативных и до 38,9% у HER-позитивных/гормон-рецептор-негативных пациентов. Стали появляться важные данные о том, что прогностическое значение pCR также изменяется в зависимости от молекулярного подтипа. Полный патоморфологический ответ предсказывает лучший клинический исход, безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (ОS) для пациентов с ER-отрицательными опухолями (HER2-позитивным и трижды негативным опухолям ), но он не коррелировал с исходами у пациентов с гормон-рецептор-положительными опухолями I и II степени злокачественности (G), которые лечились с помощью адъювантной гормональной терапии (Ohzawa и соавт., 2012; von Minckwitz и соавт., 2012).

Приблизительно в 20% случаев первичных раковых опухолей молочных желез наблюдается сверхэспрессия рецептора человеческого эпидермиального фактора роста 2 типа (HER2). Рецептор HER2 является трансмембранной тиразинкиназой, вовлеченной в процесс передачи сигналов в клетке. Сверхэкспрессию связывают с многими клеточными эффектами, которые, предположительно, являются причиной плохого прогноза пациентов с HER2-позитивным заболеванием в отсутствие таргетного лечения. Для активации рецептора необходима гомодимеризация HER2 либо гетеродимеризация HER 1/3 или 4. Активированный рецептор, в свою очередь, активирует сигнальные каскады «вниз по течению». Трастузумаб–моноклональное антитело, которое присоединяется к внеклеточному домену HER2 и блокирует независимую от лиганда димеризации HER2, таким образом, препятствуя прохождению сигналов «вниз по течению» в клетке. Добавление неоадъювантного трастузумаба в современную химиотерапию привело к увеличению показателей pCR с 21-26% до 31,7-65% у пациентов с HER2-позитивным операбельным раком молочной железы без значительного увеличения токсичности (Untch и соавт., 2010; Buzdar и соавт., 2005; Valachis и соавт., 2011). Пациенты с HER2-позитивной опухолью, клинически негативными лимфоузлами, высокой степенью злокачественности опухоли и отрицательным эстроген-рецепторным статусом имели высокую вероятность достижения pCR, (von Minckwitz и соавт., 2012). Испытание TECHNO показало, что достижение pCR при HER+ раке молочной железы, лечение которого проводилось с помощью неоадъювантных антрациклинов, таксанов и трастузумаба, явилось прогностическим признаком улучшения безрецидивной (DFS) и общей выживаемости (ОS), (Untch и соавт., 2011). В пилотном испытании NOAH участвовало 334 пациента с HER2-положительным местно распространенным и воспалительным раком молочной железы, которые проходили неоадъювантную химиотерапию с трастузумабом и без него. В испытании NOAH (Gianni и соавт., 2010) также присутствовала компараторная, но не контрольная группа, HER2-негативных пациентов, проходивших одну неоадъювантную химиотерапию. Исследование показало pCR на уровне 16% у HER2-негативных пациентов, 19% у HER2-позетивных пациентов без трастузумаба (контрольная группа) и 38% в группе HER2-позитивныхных пациентов, лечащихся с трастузумабом. Испытание показало 3х летную выживаемость без событий (event free survival) у 56% пациентов в контрольной группе, против 71%, что соответствует уменьшению риска рецидива или прогрессирования на 41%.при добавлении трастузумаба.

За повсеместным внедрением трастузумаба – одного из первых методов таргетного лечения, использующегося в общепринятой практике лечения рака молочной железы, последовала разработка других лекарственных препаратов, нацеленных на рецептор HER2. Недавно представленное моноклональное антитело пертузумаб действует путем привязки к HER2 на альтернативном эпитопе, что приводит к блокированию зависимой от лиганда димеризации HER2-3 и имеет эффект, подобный трастузумабу – блокирование трансмембранного сигнализирования посредством HER2. Критическая характеристика пертузумаба – увеличение эффективности в комбинации с трастузумабом. Другой блокатор-лапатиниб действует на внутриклеточный компонент HER1 и HER2, препятствуя тирозинкиназной активности обоих рецепторов и блокируя активацию их последующих мишеней. При раке молочной железы блокада HER2 является наиболее важным направлением активности лапатиниба, а его клиническое использование ограничено использованием при HER2-позитивном раке.

Лапатиниб сравнивался с трастузумабом либо использовался в комбинации с ним при таксансодержащей либо антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в неоадъювантном режиме. Лапатиниб сам по себе не настолько эффективен как трастузумаб в достижении pCR и, поэтому он и используется, в основном, при двойной блокаде в неоадъювантном режиме в комбинации с трастузумабом (Untch и соавт., 2012). В исследовании Neo-ALLTO (Baselga и соавт., 2012) 455 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы после рандомизации проходили неоадъювантную химиотерапию паклитакселом в комбинации с лапатинибом или трастузумабом, либо обоими препаратами одновременно.

Полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) в комбинированной группе достиг 51,3% в сравнении с 29,5% в группе трастузумаба и 24,7% в группе лапатиниба. Уровень pCR вырос до 61,3% в гормон-рецептор-отрицательной (ER-/PR-) подгруппе комбинированного таргетного лечения. В данном испытании в качестве неоадъювантного химиотрепарата использовался один паклитаксел с назначением антрациклинов после операции. В фазе II испытания CHER-LOB 121 больная с HER2-позитивным раком молочной железы II-IIIA стадий после рандомизации получила неоадъювантную таксан-антрациклин содержащую химиотерапию или с трастузумабом, или с лапатинибом или с обоими; pCR являлось основной целью испытания (Guarneri и соавт., 2012). Полный патоморфологический регресс (pCR) достигнут у 28% у леченных трастузумабом, 32% - лапатинибом и 48% - комбинацией препаратов. По статусу ER показатели pCR достигли 56,2% (ER-негативные) и 35,7% (ER-позитивные). Кроме того, у 27,2% пациентов, получавших таргетную комбинацию (лапатиниб+трастузумаб), наблюдалась регрессия близкая к pCR (yp >T1a, ypN0). Небольшое испытание с использованием последовательной терапии FEC75 с последующим еженедельным применением паклитаксела с лапатинибом и трастузумабом показало pCR на уровне 78% и 71%, соответственно при ER-позитивных и ER-негативных опухолях (Holmes и соавт., 2011).