«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 8 )

В таблице 1 представлена частота местного рецидива при различных биологических подтипах РМЖ в зависимости от объема операции. Хотя достоверных отличий не наблюдается из-за разного числа пациентов в разных подгруппах, всё же просматривается некоторая тенденция и более высокая частота рецидивов у пациентов с HER2–позитивным и трижды негативным подтипами, подвергшихся органосохраняющему лечению (18.2% и 12% соответственно).

Учитывая биологический подтип РМЖ пациентам назначалась неоадъювантная системная терапия.

В зависимости от вида неоадъювантной системной терапии больные распределены следующим образом: полихимиотерапия (ПХТ) включающая антрациклины у-136 пациентов (47,6%); ПХТ включающая таксаны у 83 пациентов (29,0%); ПХТ плюс таргетная терапия у 16 пациентов (5,6%); другие схемы ПХТ у 11 пациентов (3,8%); Гормонотерапия у 40 пациентов (14,0%) (рис 5).

Рис. 5 Неоадъювантное системное лечение

Количество предоперационных циклов системного лечения составляло не менее 4х с интервалом 21 день, минимальный срок неоадъювантной гормонотерапии составлял 3 месяца.

Был изучен характер клинического ответа опухоли на неоадъювантную системную терапию по градации RECIST 1.1 (2009).

Критерии оценки эффективности лечения по шкале RECIST 1.1:

1. Оценка измеряемых очагов поражения:

полный ответ - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель; частичный ответ - уменьшение измеряемых очагов на 30% или более; прогрессирование - увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов; стабилизация - нет уменьшения, или увеличение на более чем 20 %.

2. Оценка неизмеряемых очагов поражения: полный ответ - исчезновение всех не измеряемых очагов поражения; частичный ответ, нет полного регресса, нет прогрессирования - персистенция одного или более не измеряемых очагов поражения;

• прогрессирование - появление одного или более новых очагов поражения или явное прогрессирование существующих неизмеряемых

очагов поражения.

По окончании неоадъювантной химиотерапии выполнялся хирургический этап лечения (через 3-4 недели после последнего курса химиотерапии, таргетной терапии или гормонотерапии).

При патоморфологическом исследовании операционного материала оценивалось:

1) расстояние от края остаточной (резидуальной) опухоли до хирургического края препарата.

2) патоморфологический макро и микроскопический ответ опухоли на неоадъювантное лечение. Для микроскопической оценки степени и характера патоморфоза опухоли применялась классификация Miller и Рауnе, согласно которой выделяют пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию. В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза, и отдельно оценивается состояние региональных лимфатических узлов.

После окончания неоадъювантной системной терапии пациентам выполнялся хирургический этап лечения, который заключался в выполнении радикальной мастэктомии по Patety-Dyson или органосохраняющей(по типу сегментарной резекции) операции с подмышечной лимфоаденэктомией.

В исследование включено 86 пациентов с местно-распространённым РМЖ и последующим выполнением органосохраняющей операции после неоадъювантной системной терапии.

Включено в исследование 200 пациентов с местно-распространённым РМЖ с выполнением радикальной мастэктомии после неоадъювантной системной терапии.

Все пациенты после мастэктомии получали лучевую терапию на область послеоперационного рубца до суммарной дозы 40-45 Гр. и зоны регионального лимфооттока (над - подключичные лимфатические узлы ) до 40-42 Гр. Парастернальная группа лимфоузлов облучалась при центральной и внутренней локализации опухоли до 40-42 Гр.

Для проведения лучевой терапии использовались: линейный ускоритель SL 75-5E 4 МэВ; гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ.

Всем больным после органосохраняющих операций рекомендовалась послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся ткань молочной железы (суммарная доза 50 гр) и зоны регионального метастазирования(до 40 гр).

После хирургического этапа больным рекомендовалась адъювантная системная терапия с учетом патоморфологического заключения, степени ответа по Miller и Рауnе, гистологического типа опухоли, степени злокачественности (G), уровня экспрессии ER, PR, HER2 и повторного ИГХ исследования. В 136 (47,6%) случаях проводилась послеоперационная ПХТ включающая антрациклины, у 44(15,4%) пациентов проведена адъювантная ПХТ включающая таксаны, 32(11,2%) пациента получали ПХТ в комбинации с таргетными препаратами, в 15 (5,2%) случаях назначались прочие схемы ПХТ и в 59 (20,6%) пациентов получали гормонотерапию

У 141 пациента с ER + и/или PR+ опухолями молочной железы с рекомендовалась адъювантная гормонотерапия от 2 до 5 лет.

Все пациенты получали лучевую терапию на область послеоперационного рубца до суммарной дозы 40-45 Гр. и зоны регионального лимфооттока (над - подключичные лимфатические узлы ) до 40-42 Гр. Парастернальная группа лимфоузлов облучалась при центральной и внутренней локализации опухоли до 40-42 Гр.

Лучевая терапия назначалась не более чем 45 суток после операции.

Для проведения лучевой терапии использовались: линейный ускоритель SL 75-5E 4 МэВ; гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ.

Всем больным проводилась послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся ткань молочной железы (при органосохраняющем варианте лечения) и зоны регионального метастазирования.

У 279 пациентов (97,6%) проведена послеоперационная лучевая терапия, у 7 пациентов (2,4%) не проводилась.

Вторая (рандомизированная) часть исследования.

В ряде рандомизированных исследований (Р024, IMPACT, PROACT) проводилось прямое сравнение эффективности тамоксифена и различных ингибиторов ароматазы. Важным критерием оценки во всех исследованиях являлась частота, с которой удавалось выполнять органосохраняющие операции.

Рецепторы стероидных гормонов в опухоли (ЭР и/или ПР) - мишень для эндокринотерапии. Предоперационная химиотерапия может оказаться менее эффективной у постменопаузальных больных при наличии ЭР и/или ПР. По крайней мере, это утверждение справедливо для доксорубицин - или таксан-содержаших схем.

Частота полных патоморфологических регрессов (pCR) после проведения неоадьювантной химиотерапии значительно выше среди больных с ЭР негативными, ПР-негативными опухолями, нежели среди больных с опухолями, характеризующимися экспрессией (даже очень низкой) рецепторов стероидных гормонов.

В исследовании ECTO - I полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) после неоадьювантной химиотерапии наблюдался у 42% больных с ЭР-негативными опухолями по сравнению с 12% в группе ЭР-позитивных больных.

До проведения нашего проспективного рандомизированного исследования существовало очень мало (если таковые вообще были) прямых сравнений неоадьювантной эндокринотерапии и неоадьювантной первичной химиотерапии у больных гормоночувствительным РМЖ. На ASCO 2004 (NewOrleans, USA) было признано, что это первое в мире прямое рандомизированное исследование, сравнивающее неоадъювантную эндокрино-терапию с химиотерапией.

Режим наблюдения: в последствии пациенты регулярно пригашались на контрольные осмотры и профилактические обследования.

Минимальный срок наблюдения при раке молочной железы составляет 5 лет.

Осмотр онколога проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно.

Маммография второй молочной железы и оперированной молочной железы в случае органосохраняющего лечения выполнялась один раз в год.

УЗИ послеоперационного рубца, второй молочной железы, всех групп региональных лимфатических узлов, органов брюшной полости и малого таза проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно.

Рентгенография в двух проекциях или КТ органов грудной клетки проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно.

Сцинтиграфия костей скелета проводится после окончания лечения, через 1,5 и 3 года, далее по показаниям.

Многие пациенты из исследуемой группы наблюдались в онкологических учреждениях по месту жительства. В связи с этим обстоятельством был произведен телефонный опрос пациентов в амбулаторных картах которых отсутствовала информация о состоянии пациента более чем 6 месяцев и при необходимости уточнений больные приглашались на осмотр и обследование в НИИ онкологии им. .

Методы статистической обработки.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере на основе специально созданной базы данных. Для статистической обработки данных использовались пакеты статистических программ STATISTICA v 6.1 и NCSS 2007 v.07.1.5 и табличный процессор Excel. Использовался анализ таблиц сопряженности с помощью статистик хи-квадрат Пирсона, хи-квадрат максимального правдоподобия и точного критерия Фишера.

При анализе выживания определялись показатели общей и безрецидивной выживаемости, которые в каждом исследовании рассчитывались по методу Каплана-Мейера (Kaplan – Meyer). При сравнении выживаемости в 2-х группах использовались лог-ранговый критерий, критерий Кокса-Ментеля и критерий Вилкоксона-Пето.

Глава 3

Результаты

По возрастным группам пациенты распределились следующим образом (табл. 2).

Табл. 2 Распределение пациентов по возрасту.

Группы по возрасту	местный рецидив	Всего
20-40	4 (9,3%)	43 (15,0%)
41-50	5 (5,4%)	92 (32,2%)
51+	8 (5,3%)	151 (52,8%)
Всего	17 (5,9%)	286 (100,0%)

Рецидивы чаще имели место в возрастной группе от 20 до 40 лет (9,3%), тогда как в остальных группах этот показатель колебался от 5,3 до 5,9%.

На основании оценки ИГХ исследования опухолевой ткани, полученной при трепан-биопсии и степени злокачественности опухоли (G) пациенты были определены биологические подтипы РМЖ до проведения системного неоадъювантного лечения.