«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 3 )

Данные, полученные в результате многоцентрового исследования, свидетельствуют о том, что липофилинг после лечения рака молочной железы не приводит к осложнениям, не затрудняет диагностику и не вызывает прогрессирование заболевания (Petit J. Y. и соавт. 2011). Липофилинг могут использовать как финальное совершенствование процедуры реконструкции молочной железы, независимо от методики, применяемой при начальной реконструктивной операции, так и для восстановления объема молочной железы после органосохраняющей операции.

Генетическое профилирование выявляет различные биологические подтипы заболевания:

Люминальный А: РЭ+/РП+>20%/HER2-/Ki-67 низкий (<20%)

Люминальный В: (HER-2–негативный): (РЭ+/РП+>20%//HER2-/Ki-67 >20%высокий) и Люминальный В: (HER-2 –позитивный): РЭ и/или РП – позитивный, любой Ki-67, HER-2–сверхэкспрессирован или амплифицирован (РЭ+/РП+/HER2+), HER-2 – позитивный (не люминальный) HER-2 сверхэкспрессирован или амплифицирован, РЭ и РП отсутствуют.

Трижды-негативный: (РЭ-/РП-/HER2-) HER-2 сверхэкспрессирующий (HER2+/ РЭ и РП отсутствуют).

Доказано, что определение подтипов РМЖ эффективно в индивидуальном прогнозировании заболевания. Индекс клеточной пролиферации Ki-67 представляет более существенный интерес с точки зрения его стандартизации и воспроизводимости. В пределах предложенной классификации индекс Ki-67 особенно важен в разделении «Люминального А» и «Люминального В» (HER2-негативного) подтипов. Если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 не доступна, в качестве альтернативы в некоторых центрах используется оценка гистологической степени злокачественности (G). Эти клинико-морфологические маркеры, обычно достаточны для практических рекомендаций и планирования лечения РМЖ.

Оказалось, что при высокой экспрессии HER2, встречающейся у 20% больных ранним РМЖ, показатели безрецидивной выживаемости снижались до 77% против 95% для остальных больных.

Даже РМЖ с I стадией (pT1N0M0) с гиперэкспрессией HER2, риск отдаленного метастазирования в 7,8 раз более высокий, по сравнению с больными РМЖ с РЭ+/HER2-негативным заболеванием.

Больные с трижды негативным РМЖ (РЭ-/РП-/HER2-) pT1N0M0 характеризуются высоким риском рецидива заболевания уже в первые 5 лет после «радикального» хирургического лечения.

10 летний прогноз у больных с люминальным А РМЖ при минимальном размере весьма благоприятный (выживаемость выше 90%).

С помощью молекулярно-генетического профилирования экспрессии генов удалось идентифицировать несколько подтипов опухоли молочной железы с выделением пяти основных профилей экспрессии генов, разделяющих пациентов на группы с различными фенотипами опухоли и различным прогнозом заболевания. В клинической практике применяются иммуногистохимические методы (ИГХ)–экономически более рентабельные, но уступающие иногда молекулярно-генетическому тестированию.

Последние проверки иммуногистохимического статуса молекулярных фенотипов предположили, что панель из пяти биомаркеров: рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER-2, цитокератины (CK) 5/6, и рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), может предсказывать риск рецидива и отдаленного метастазирования. Недавнее исследование результатов лечения РМЖ подтвердило значимость такого подхода в прогнозировании также и местного рецидива, используя упрощенную иммуногистохимическую панель: РЭ, РП, и HER-2. В то же время упрощенная панель не всегда является достаточной в рутинной практике.  К примеру, в настоящее время считается, что трижды-негативный фенотип, т. е. ER-/PR - и HER2- представляет собой гетерогенную группу, состоящую из базально-подобного типа рака молочной железы, и других неклассифицированных типов рака молочной железы и не отождествляться с базально-подобным фенотипом опухоли, как это было предположено первоначально. Экспрессия основных маркеров необходима для более точного определения этой группы опухолей, о чем свидетельствует данные последних исследований. Неблагоприятный прогноз трижды-негативных опухолей был присвоен опухолям на основании экспрессии CK5/6 или EGFR со специфичностью 100% и чувствительностью 76%.

В настоящее время вопрос влияния подтипа РМЖ на риск местного и регионарного рецидивирования рассмотрен лишь в небольшом числе исследований. Millar и соавт. (2009) использовали панель из 5 ИГХ характеристик, чтобы подразделить на группы 495 больных РМЖ низкого риска, которым были выполнены органосохраняющие операции. Суммируя случаи местного и регионарного рецидива (34 больных), было обнаружено, что 5-летний риск местно-регионарного рецидивирования HER2-экспрессирующих опухолей достигает 15%, а относящихся к Люминальной группе А – всего 1% (р<0.05).

Nguyen с соавт. (2008) проанализировали результаты лечения 793 больных РМЖ, которым были выполнены органосохраняющие операции. С учетом 18 случаев местного рецидива, было обнаружено, что HER2-экспрессирующий и трижды-негативный РМЖ, ассоциированы с высоким риском местного рецидива при многофакторном анализе. Haffy и соавт. (2004) выявили более высокий риск местного рецидива у 482 пациентов, которым была выполнена органосохраняющая операция. Наблюдалась небольшая, но статистически достоверная разница в риске регионарного рецидива при трижды-негативном статусе опухоли в сравнении с другими подтипами РМЖ (риск рецидива в течение 5 лет 6% против 1% соответственно). С другой стороны Dent и соавт. (2007) не обнаружили различий в риске местного рецидивирования в вышеназванных подгруппах в когорте 1601 больных.

Однако, хотя ИГХ характеристики способны определить различия с точки зрения биологии, их роль в качестве предсказывающих маркеров, кажется, уступает традиционным патоморфологическим переменных, таким как высокая степень злокачественности, размер опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, прорастание капсулы лимфатического узла. Более того, Mamounas и соавт. (2005) обнаружили, что 25% пациентов гормон-положительных рN0 РМЖ имеются высокий риск рецидива по данным Oncotype Dx (значение шкалы рецидива (RS), больше 30). Данная подгруппа имеет более высокий риск местно-регионарного рецидива по сравнению с подгруппой низкого риска (RS<18) [16% против 4%, соответственно].

При местно-распространенном раке молочной железы неоадъювантное лечение дает возможность оценить биомаркеры как предсказатели (предикторы) ответа на лечение и исхода, а также для оценки возможности проведения органосохраняющих операций. К настоящему времени, разработано несколько прогностических моделей для больных получающих НАХ (Jones и соавт., 2010;Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2009).

Одним из таких показателей является Ki-67.

Более 75% пациентов в настоящее время не достигают столь полного патоморфологического ответа и имеют повышенный риск рецидива заболевания даже при условии прохождения дополнительной системной терапии. Учитывая это прогностическая информация очень важна для планирования последующей терапии после операции, необходима идентификация долгосрочных прогностических факторов у пациентов, не достигших полного регресса (pCR) после неоадъювантного этапа лечения.

Экспрессия Ki-67 привлекла внимание в качестве прогностического фактора рака молочной железы, однако ее значимость для пациентов с остаточной злокачественной опухолью после неоадъювантной химиотерапии (НАХ), редко исследовалась.

Известно, что число пролифелифелирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы. Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа (Jones и соавт., 2010).

Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования (Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том, чтобы – более точно определить предективное (предсказательное) значение экспрессии Ki-67 и ER после химиотерапии; а конкретно – выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель.

Анализ 110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы последовательно регистрированных в период с 2002 по 2011 г. в клинической базе данных, заполняемой для цели будущих исследований. Включались пациенты с РМЖ в IIB-IIIB стадии, локальное распространение заболевания перед лечением определялось с помощью УЗИ и маммографии; метастазы в подмышечных лимфоузлах подтверждались ультразвуковым исследованием.

Образцы опухолевых тканей получались при трепан биопсии перед НАХ, а также после хирургической операции. Полный патоморфологический регресс (pCR) определялось как отсутствие клеток инвазивного рака в молочной железе и подмышечных лимфоузлах.

В препаратах опухоли, полученных в результате трепан биопсии и после хирургической операции, определялись следующие параметры: гистологический тип, ER, PR (рецепторы эстрогенов и прогестерона), гистологическая степень злокачественности (G), индекс пролиферации Ki-67, статус HER2. Опухоли молочной железы подразделялись на рак с высоким Ki-67 и с низким Ki-67, используя среднее разделяющее значение >15% от позитивно окрашенных клеток. Позитивность стероидных рецепторов (ER и PR) определялась как >10% клеток опухоли с ядерным окрашиванием.

Полное окрашивание мембраны опухолевых клеток >10% принималось в качестве сверхэкспрессии HER2.

Пациенты проходили, в среднем, четыре курса НАХ (от 3 до 8); режимы состояли из антрациклинсодержащей химиотерапии (например, эпирубицин 75 мг/м2, последовательное назначение эпирубицина и таксанов, антрациклины, таксаны и трастузумаб при HER2-позетивных опухолях); 5 пациентам старше 70 лет был назначен режим CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторорурацил). Клинические ответы на лечение оценивались в соответствии с критерием WHO (Miller и соавт., 1981).

Средний срок наблюдения определялся от даты выполнения мастэктомии или органосохраняющей операции до последнего медицинского визита отмеченного в карте.