«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» (стр. 7 )

Второй раздел основан на ретроспективном анализе ранее проведенных в отделении клинических испытаниях, в том числе в рамках многоцентровых и международных протоколов. При этом в анализ включались только те пациенты, которые проходили обследование и лечение в НИИ онкологии им. .

По сути дела в работе рассматривается только два клинических испытания, начатых 8-10 лет назад. Прежде всего речь идет об изучении эффективности неоадъювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у постменопаузальных женщин с ER-положительным местно-распространенным РМЖ. Второе испытание касалось пациентов с местно-распространенным HER2-позитивным РМЖ. Почему потребовался ретроспективный анализ этих рандомезированных перспективных исследований, результаты которых давно опубликованы? Дело в том, что в этих исследованиях, как и в подобных других испытаниях неоадъювантной ставились сначала узкие задачи: оценка частоты и величины клинического ответа, степени патоморфологических ответов и показателей перехода неоперабельных опухолей в операбельные.

Все указанные задачи остаются актуальными и в наше время. Но нас интересуют отдаленные последствия неоадъюванного лечения, сравнивая эффективность различных видов и режимов терапии. Успехи молекулярной генетики и широкое внедрение иммуногистохимических исследований опухоли позволяют определить биологический подтип РМЖ при анализе «ретроспективного материала».

Анализ непосредственных и отдаленных результатов неоадъювантной терапии в зависимости от биологического подтипа РМЖ позволяет определить наиболее адекватные и эффективные виды лечения этих опухолей.

В работе использована информация о пациентах, полученная из базы данных на более чем 5000 больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. в период с 2000 года по 2012 год. В основу работы были положены как проспективные, так и ретроспективные данные.

База данных содержит следующую информацию:

1) возраст пациента на момент начала хирургического лечения или неоадъювантной терапии.

2) результаты диагностических методов исследования (маммография, ультразвуковое исследование молочных желез, пункционная биопсия, трепан-биопсия);

3) вид неоадъювантного системного лечения;

4) эффект неоадъювантного системного лечения по данным маммографии и ультразвукового исследования, оцененный по критериям RECIST 1.1 (частичный регресс, полный регресс, стабилизация, прогрессирование);

5) объем хирургического лечения;

6) гистологическое исследование операционного материала;

7) стадия заболевания согласно клиническим рекомендациям ESMO (2012г.);

8) степень гистологической злокачественности опухоли (G);

9) уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR), HER2, Ki67 (если определялись);

10) вид адъювантного лечения;

11) статус больного на протяжении 5, 10-летнего периода наблюдения (жив, умер, причина смерти, дата местно-регионарного рецидива, дата появления отдаленных метастазов и их локализация.

Рис.1 ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Из базы данных НИИ онкологии им. отобраны 286 больных с местно-распространённым (Т2-4N0-3M0) РМЖ получавшие неоадъювантную лекарственную терапию, с последующим выполнением хирургического этапа лечения (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция).

Непосредственным материалом исследования были истории болезни, амбулаторные карты, протоколы операций, данные телефонного опроса, информация, собранная в клинических отчетах, карт патоморфологического и иммуно-гистохимического исследований.

Критерии включения:

1)  Гистологически подтвержденный РМЖ с IIB-IIIB стадиями.

2)  Отсутствие отдаленных метастазов (M1), подтвержденное дополнительными методами исследований (УЗИ, радиоизотопные исследования (сканирование скелета), компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, магнитно-резонансная томография у части больных).

3)  Не менее одного измеряемого очага по категориям RECIST 1.1.

4)  Фракция выброса левого желудочка ≥ 60%.

5)  Нормальные гематологические и биохимические показатели крови.

6)  Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

7)  Письменное согласие пациента.

Критерии исключения:

1)  Наличие отдаленных метастазов (М1).

2)  Билатеральный РМЖ.

3)  Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, включая заболевания сердца по классификации NYHA класс ≥II.

4)  Беременность и лактация.

5)  Синхронные и метахронные злокачественные опухоли других локализаций в анамнезе.

6)  Недавнее использование исследуемых препаратов.

Период включения в: исследование январь 2000- декабрь 2012г. Возраст больных включенных в группу исследования колебался от 23 лет до 81года, средний возраст пациенток составлял 47 лет. Самая многочисленная группа женщин, 151 (52,8%), принадлежала к возрастному интервалу от 51 года и старше, в группу больных от 41 до 50 лет вошли 92(32,2%) женщины и в группу от 20 до 40 лет вошли 43 женщины (15,0%). ( рис 2).

Рис. 2 Распределение пациентов по возрасту.

Как указано в дизайне исследования (рис 1) всем пациентам до начала лечения проведена трепан биопсия опухоли молочной железы.

Исследование производят под местной анестезией 0,5% раствором новокаина или лидокаина. С помощью специального биопсийного пистолета (система Bard-Magnum) эта процедура позволяет осуществить забор образцом тканей молочной железы достаточные для последующего патоморфологического исследования. Метод применяется для биопсии опухолей молочной железы с использованием стереотаксических адаптеров для фиксации к системным установкам(УЗИ, КТ, МРТ) и при работе вручную (рис 3).

Рис 3. Биопсийный пистолет для выполнения трепан биопсии.

После гистологической верификации диагноза больные проходили комплексное обследование включающее в себя: маммографию, УЗИ молочных желез, УЗИ брюшной полости, малого таза, рентгенографию грудной клетки, остеосцинтиграфию, компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза. При неясных заключениях УЗИ и маммографии выполняли магнитно резонансная томография (МРТ) молочных желез.

Пациенты были разделены на группы в зависимости от клинической стадии (сTNM) заболевания, до проведения неоадъювантной системной терапии (табл. 1).

Табл. 1. Распределение пациентов по сTNM до начала неоадъювантной системной терапии.

Стадии до операции по cTNM	Количество пациентов n (%).
T2N1	62 (21,7%)
T3N0	14 (4,9%)
T1N2	5 (1,7%)
T2N2	44 (15,4%)
T3N1	50 (17,5%)
T3N2	30 (10,5%)
T4N0	12 (4,2%)
T4N1	34 (11,9%)
T4N2	5 (10,5%)
TлюбаяN3	5 (1,7%)
Всего	286 (100,0%)

При патоморфологическом исследовании определялись следующие параметры:

1.  Гистологический тип рака – инвазивный протоковый, дольковый и другие особые (формы);

2.  Степень инвазии опухоли (инвазивный рак, инвазивный рак с выраженным интрадуктальным компонентом или инвазией жировой клетчатки, мышц или других анатомических структур );

3.  Размер опухоли (в наибольшем измерении);

4.  Характер роста опухоли (отграниченный или инфильтрирующий);

5.  Оценка степени злокачественности (G) опухоли по Bloom и Richardson в модификации Elston-Ellis (I степень злокачественности – низкая, с суммарным количеством баллов от 3 до 5 баллов; II степень злокачественности – промежуточная – умеренная, степень соответственно 6-7 баллов; III степень злокачественности – высокая, 8-9 баллов);

6.  Количество пораженных метастазами лимфатических узлов/ количество удаленных лимфоузлов.

7.  Иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR). Для оценки результатов экспрессии ER и PR использовалась (Allred Score) балльная шкала, в которой учитывается не только процент окрашенных клеток, но и степень выраженности экспрессии антигена (0-2 балла - негативный ре­зультат; 3-5 балла позитивный результат; 6-8 баллов – высокая экспрессия).

8.  Для оценки экспрессии HER2 использовали градации: 0- отсутствие окрашивания; 1+ - слабое окрашивание мембраны опухолевых клеток; 2+ - средняя интенсивность окрашивания более 10% опухолевых клеток; 3+ - сильная степень окрашивания более 30% опухолевых клеток. Опухоль, оцениваемую как 0 или 1+ считали HER-2- отрицательной, а 2+ - потенциально положительный, 3+ - положительной по HER2/neu. При окрашивании (2+) препарат опухоли направлялся на FISH-тест для определения амплификации гена и HER2-позитивности.

ER и\или PR позитивные опухоли выявлены у 124 пациентов (43,4%), рецептор-негативные опухоли оказались у 162 пациентов (56,6%).

На основании ИГХ, степени злокачественности опухоли (G) пациенты были распределены на биологические подтипы РМЖ до проведения системного неоадъювантного лечения (рис 4).

Рис. 4 Биологические подтипы РМЖ по данным имммуногистохимического исследования трепан биопсии (до неоадъювантного системного лечения)

Обращает на себя внимание относительно не большой удельный вес люминальных опухолей (49,9%), а люминальный А всего 19,9%. Преобладали опухоли с самым прогностически не благоприятным трижды-негативным РМЖ (41,3%). В значительной мере это связано с преобладанием IIIB стадии у женщин моложе 50 лет (47,2%). Средний возраст включённых в исследование пациентов равняется 47 годам. Известно, что в молодом возрасте реже встречаются гормонозависимые (ER/PR+) опухоли.