Для проведения синтеза в микроволновой печи была проведена работа по выявлению оптимальных условий. Микроволновая печь фирмы DAEWOO имеет 5 этапов мощности -100Вт,200Вт,350Вт,500Вт,600Вт. При мощностях 100Вт и 200Вт идет недостаточное растворение и взаимодействие всех реагентов. При увеличении мощности до 500 Вт и 600 Вт идет перегрев смеси, что проявляет затруднение за отслеживанием времени и за ходом проведения синтеза. Синтезы проведенные при мощности 350Вт эффективны.
Синтез О, О-диметил-N-цитизинилфосфата в условиях микроволновой активации:
В круглодонную колбу на 100 мл помещают цитизин и растворитель доводят до растворения в микроволновой печи при мощности 350Вт, добавляют триэтиламина подвергают микроволновой активации (МВА), охлаждают смесь до +50-100С, далее прикапывают диметилхлорфосфат также подвергают МВА; Отфильтровывают смесь, два раза промывают растворителем, растворитель из фильтрата отгоняют на роторном испарителе. Выход целевого продукта 81% (от теор.) с температурой плавления 157-1590С.(ТСХ – 1).
Примеры:
Посуда для синтеза:
1. Колба круглодонная – 100мл;
2.Пипетки 2 шт. – 2мл;
3.Посуда для охлаждения;
4. Стеклянная палочка – 1.
Оборудование:
1. Микроволновая печь DAEWOO.
Химические реактивы:
1. Цитизин;
2. Диметилхлорфосфат ;
3. Триэтиламин;
4. Диоксан.
Описание эксперимента: В микроволновой печи при мощности 350Вт, в течениеt–5минут проводят синтез: помещают круглодонную колбу со смесью 0,5 г цитизина с растворителем в микроволновую печь, добавляют 0,28г (0,011 моль) триэтиламина подвергают микроволновой активации (МВА), охлаждают смесь (+5ч10оС), затем прикапывают 0,43 г (0,012 моль) диметилхлорфосфат, также подвергают МВА. Выпавшие кристаллы солянокислого триэтиламина отфильтровывают, два раза промывают сухим диоксаном, растворитель из фильтрата отгоняют на вакуумном испарителе, перекристаллизовывают из этилацетата(ТСХ – 1).
Синтез цитафата в условиях МВА №1:
m(цитизина)-0,5г;
V(cухогодиоксана)-15мл;
V(триэтиламин)-0,39мл;
V(ДМХФ)-0,325мл;
Мощность -350Вт;
t(растворения цитизина в сухом диоксане)-150с;
t(после добавления ТЭА)-45с;
t(после добавления ДМХФ)-50с.
Выход продукта: m(цитафата)-0,68г (ТСХ – 2)
Синтез цитафата в условиях МВА№2:
m(цитизина)-0,5г;
V(cухогодиоксана)-10мл;
V(триэтиламин)-0,39мл;
V(ДМХФ)-0,325мл;
Мощность -350Вт;
t(растворения цитизина в сухом диоксане)-90с;
t(после добавления ТЭА)-45с;
t(после добавления ДМХФ)-60с.
Выход продукта: m(цитафата)-0,5г. (ТСХ – 3)
ТСХ – 1 ТСХ – 2 ТСХ – 3
Таким образом, предлагаемый способ получения O, O-диметил-N-цитизинилфосфата (I) имеет следующие преимущества:
- высокий выход целевого продукта (81%);
- сокращения времени процесса синтеза (по прототипу(2) – 1ч, по предлагаемому способу – 5 мин);
-увеличение скорости процесса в 18-20 раз;
3.8 Очистка синтезируемых веществ
Основным способом очистки кристаллических веществ является перекристаллизация.
Перекристаллизация [73] — метод очистки вещества, основанный на различии растворимости вещества в растворителе при различных температурах (обычно интервал температур от комнатной до температуры кипения растворителя, если растворитель — вода, или до какой-то более высокой температуры).
Перекристаллизация подразумевает плохую растворимость вещества в растворителе при низких температурах, и хорошую — при высоких. При нагревании колбы вещество растворяется. После стадии адсорбции примесей (если это необходимо) активированным углём, горячего фильтрования (при необходимости) и охлаждения образуется перенасыщенный раствор, из которого растворённое вещество выпадает в виде осадка. После пропуска смеси через колбу Бунзена и воронку Бюхнера либо центрифугирования получаем очищенное растворённое вещество.
Достоинство метода: высокая степень очистки.
Недостаток метода: сильные потери вещества в ходе перекристаллизации: всегда часть растворённого вещества в осадок не выпадет, потери при перекристаллизации нередко составляют 40—50 %. Растворителем могут быть вода, уксусная кислота, этанол (95 %), метанол, ацетон, гексан, пентан— в зависимости от условий. Если растворителем является вода, то нагревание проводят в водяной бане. Охлаждение перенасыщенного раствора проводят с помощью водяного холодильника, если температура кипения растворителя, ниже 130 градусов, если выше — с помощью воздушного холодильника.
3.9 Сравнительный анализ проведенных методик по получению цитафата
В данной главе рассматривали поучение фосфорпроизводных алкалоида цитизин протекающих по реакциям Тодда-Атертона и Кабачника-Филда. Большее внимание уделялось первому отечественному гепатопротекторному препарату «Цитафат».
Синтез препарата проводился в классических условиях и в условиях микроволновой активации. Каждый из методов обладает своими преимуществами и недостатками. Если ж в первой методике использовались, токсичные растворители и затрачивалось огромное количество времени на синтез, то во второй методике эти недостатки были исправлены с применением концепции зеленой химии. Целью создания третьей методики является сокращение времени синтеза O, O–диметил–N–цитизинилфосфата в 18–20 раз. Данный способ получения O, O–диметил–N–цитизинилфосфата (I) заключается в осуществлении реакции в условиях микроволнового облучения, характеризуется высокой интенсивностью, уменьшением количества затрачиваемого времени в десятки раз. Спектральные анализы полученных веществ описан в главе 4.
4. Обсуждение результатов
4.1 Спектральные данные аминофосфатов цитизина [74]
В ИК-спектрах соединений диметил-2-(-N-цитизинил)-2-пропилфосфоната (1) и диметил-2-(-N-цитизинил)-2-изобутилфосфоната(2) имеются характерные полосы поглощения в областях 1220-1238см-1 (Р=О) и 1020-1035см-1 (Р-О-С). Валентные колебания карбонильной группы соединений проявляются интенсивной узкой полосы в области 1650-1700 см-1. В спектрах ЯМР1Н аминофосфатов (1) и (2) протоны основного алкалоидного скелета проявляются в характерных областях. Три группы сигнала низкого поля соответствуют протонам б-пиридинового ядра. Сигналы при 7,20м. д соответствует Н2, расщепленный дублет при 5,94м. д. соответствует протону Н3,а расщепленный дублет 6,32 м. д - протону Н1.Следующая группа линий, представляющая собой мультиплет в области 3,20-4,40 м. д. соответствует экваториальному и аксиальному протонам в положений С7. Сигналы протонов Н8 имеют расщепление в области 2,38м. д в виде дублета. Группа линий в области 2,98-3,10 м. д. представляют собой сигналы Н4, Н6 протонов. Метиленовые протоны Н5 проявляется в виде сложного мультиплета в области с центром 1,96 м. д. При сравнении спектров амидофосфонатов и цитизина наблюдается сдвиг сигналов С8. Это связано с тем, что не поделенная пара электронов соседнего атома азота, занимающая экваториальное положение в цитизине, при замещении атома водорода на более сложный радикал, становитсяаксильной. Благодаря этому становится возможной делокализациюнеподеленной пары электронов на разрыхляющую орбиталь С-Н связи, что приводит к увеличению экранирования этих протонов. При использовании в качестве карбонильного соединения – параформа в условиях Кабачника-Филдса, реакция протекает с образованием N, N-дицитинизилметана. Установлено, что диметилфосфит не успевает участвовать, так как цитизин быстрее конденсируется с формальдегидом с образованием соответствующего продукта конденсации. Это обусловлено, по-видимому, большей нуклеофильностьюцитизина по сравнению с диметилфосфитом и высокой реакционной способностью формальдегида.
4.2 Спектральные данные фосфорсодержащих солей цитизина [75]
В ИК-спектре соединения 2 имеются характерные полосы поглощения в областях 1230 см-1 (Р=О), 1070 см-1 (Р-О-С) и 2320 см-1 (Р-Н).
4.3 Спектральные данные и данные рентгеноструктурного анализа лекарственного препарата «Цитафат» в классических условиях[75]
Спектральные данные методики №1:
В ИК спектре данного соединения присутствуют интенсивные полосы поглощения, характерная для фосфорильной группы (Р-О) при 1265-1270 см-1, а в области 1025-1050 см-1 для Р-О-С-группы.
При анализе ПМР спектра Цитафата три группы сигналов низкого поля соответствуют протонам α-пиридинового ядра. Сигналы при 7.30 м. д. соответствуют β-протону. Расщепленный дублет при 6.09 м. д. соответствует γ-протону, а расщепленный дублет при 6.36 м. д. - α-протону. Следующая группа линий, представляющая собой сложный сигнал в области 3.81-4.12 м. д. соответствует аксиальному и экваториальному протонам в положении С10. Эта группа сигналов является АВ-частью системы АВХ, где Х – протон в положении С9. Экваториальный протон при С10 смещен в более слабое поле по сравнению с аксиальным. Группа линий в области 3.52-3.60 м. д. представляет собой сигналы пяти протонов, находящихся при С11, С13 и третичного протона С7. Протоны метокси-группы у атома фосфора неэквивалентны и они проявляются в области 3.30 и 3.44 м. д. в виде двух расщепленных дублетов.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 |
