Цитизин – белое кристаллическое вещество, кристаллизуется из ацетона в виде ромбических призм, т. пл. 153 0С, т. кип. 218 0С/ 2 мм р. ст., [б] = -1190 (в водном растворе). Растворим в воде, спирте, ацетоне и хлороформе, трудно растворим в бензоле и эфире [11].
По фармакологическому действию цитизинблизок к никотину и относится к группе «ганглионарных» ядов. Малые дозы цитизина сильно возбуждают дыхание и повышают кровяное давление. Он используется в медицинской практике в случаях остановки дыхания при хирургических операциях, асфиксиях и интоксикациях [6].
В настоящее время известно более 200 синтетических производных цитизина различного строения, описаны методы их синтеза и исследована их фармакологическая активность [12].
1.2.1 Содержание цитизина в растениях и методы его выделения [13].
Цитизин широко распространен в природе. Он найден примерно в 40 растениях семейства бобовых родов: люпин (Lupunus), софора (Sophora), песчаная акация (Ammodendron), а также в некоторых растениях семейства маревых (Chenopodiaceae), маковых (Papaveraceae) и кувшинковых (Nymphaeaceae) [19]. Они распространены в западной и восточной Сибири, Казахстане, Башкирии, Киргизии, Поволжье, низинных солонцеватых или песчаных местах, по каменистым степным склонам, среди посевов, на полях, по сорным местам. Довольно обширный ареал имеется и в Европейской части, что предопределяет его перспективность с точки зрения сырьевых ресурсов. Хинолизидиновыми алкалоидами (цитизин, N-метилцитизин, l-лупинин, спартеин, анагирин, люпанин, аммодендрин и т. д.) богаты растения семейства Fabaceae (Leguminosae), среди которых особое место занимает Maackiaamurensis – единственный аборигенный древесный представитель бобовых флоры Дального Востока [14]. Наиболее высоким содержанием алкалоидов отличаются семена растения. Запасы этих растений достаточны для промышленных заготовок с последующим получением лекарственных препаратов. N-метилцитизин идентифицирован в коре, заболони и ядровой древесине молодых побегов Maackiaamurensis. Цитизин, аммодендрин и маакиамин обнаружены только в коре и заболони. Следует отметить, что молодые побеги растений Maackiaamurensis являются отходами в производстве лекарственного препарата «Маскар», обладающего гепатозащитным действием [13]. В промышленном производстве основным источником получения цитизина является термопсис ланцетный, в семенах процентное содержание которого колеблется (не менее 2,5%) и зависит от вида и времени сбора [14]. Установлено [15], что у термопсиса очередно цветкового Thermopsisalterniflora Regelet Schmalh, который также служит сырьем для промышленного получения цитизина, наиболее целесообразно убирать надземную массу на сырье на 3-м году жизни растений в период от начала бутонизации до начала цветения. Были исследованы алкалоиды надземной части SophoragriffithiiStocks (софора Гриффити), собранной в период плодоношения, а также в листьях, веточках, семенах и стручках семян Ammodendronargenteum в различные периоды вегетации, качественно и количественноопределены и выделены пахикарпин, аммодендрин, цитизин, N-метилцитизин и аргентин [16]. Установленное высокое содержание в надземных частях N-метилцитизина, цитизина и пахикарпина позволяет рекомендовать SophoragriffithiiStocks в качестве источника для получения названных алкалоидов [15]. В промышленности цитизин получают главным образом извлечением из растительного сырья ионообменным методом [16]. Процесс извлечения цитизина по этому способу многостадиен и трудоемок. Выход цитизина составляет всего 35-36%, в связи, с чем проблема интенсификации процесса извлечения этого ценного природного соединения остается актуальной.
Способы извлечения цитизина из растительного сырья рассмотрены в работах ряда авторов [17]. В качестве растворителей были использованы хлороформ, сжиженный аммиак, этанол, метанол и водные растворы минеральных кислот различной концентрации. В [18] приводятся данные сравнительного изучения влияния природы растворителя (водные растворы минеральных кислот, подщелоченный керосин, водный раствор поверхностно-активного вещества «твин-80», вода) на процесс извлечения цитизина и других алкалоидов из дешевого и экономически эффективного сырья – надземной части Thermopsisalterniflora. Установлено, что вода является лучшим экстрагентом, выход цитизина при этом достигает 42%. Разработан способ выделения цитизина из семян термопсиса ланцетного, травы термопсиса очередно цветкового и побегов софоры с использованием в качестве эктрагента сжиженного аммиака, который в процессе экстракции позволяет упростить выделение цитизина и увеличить его выход. Согласно этого способа, вначале алкалоиды экстрагировали настаиванием при -33÷35оС. При четырехкратном настаивании в течение 1÷1,5 ч степень извлечения цитизина из сырья достигла 91÷95%. После упаривания аммиачных экстрактов в остатке алкалоидов содержалось в 4÷5 раз больше, чем в сырье. Аммиачные экстракты, в отличие от спиртовых, дихлорэтановых и хлороформных, содержали значительное количество экстрактивных веществ, особенно белкового характера. Поэтому полученные концентраты перед выделением алкалоидов очищали. Выделение цитизина и егоочистку производили через нитрат с последующей перекристаллизацией основания из ацетона. Для получения фармакопейного цитизина40 г нитрата растворяли в 120 мл воды при нагревании, прибавляли 0,2 г гидросульфита натрия и 0,2 г активированного угля. Цитизин исчерпывающе извлекали хлороформом при рН 10. Экстракты сушили 10 г безводного сульфата натрия и очищали 2 г окиси алюминия. После отгонки хлороформа цитизин перекристаллизовывали из 10-кратного количества ацетона. Выход цитизина из маточных растворов составил 63÷65%. Разработан и электрохимический метод экстракции цитизина непосредственно из растительного сырья [19]. Процесс проводят в цилиндрическом стеклянном электролизере с графитовыми электродами, помещенными в чехлы из полихлорвиниловой ткани, при постоянном перемешивании. Определен оптимальный режим процесса. Установлено, что при напряжении 20 В, гидромодуле 1:10, температуре 250С увеличивается степень извлечения цитизина. Цитизин получают с количественным выходом и с более высокой чистотой. Основной лабораторный способ получения цитизина из растительного сырья состоит в следующем [20]: измельченные семена или листья термопсиса смачивают 12%-ным раствором аммиака и заливают дихлорэтаном. На другой день раствор как можно полнее декантируют, семена заливают новой порцией растворителя. Экстракцию повторяют несколько раз до полного извлечения алкалоидов. Полноту извлечения проверяют следующим образом: 3-4 мл очередной порции экстракта взбалтывают в пробирке с 0,5 мл разбавленной серной кислоты. После расслаивания к пробе прибавляют по каплям 2%-ный раствор кремневольфрамовой кислоты. Отсутствие осадка указывает на полноту извлечения. Объединенный дихлорэтановый экстракт переносят в делительную воронку и обрабатывают 3-4 раза небольшим количеством 5-процентной серной кислоты. Сернокислый раствор алкалоидов фильтруют через складчатый фильтр и подщелачивают 25-процентным водным аммиаком (до появления запаха). Вновь переносят раствор в делительную воронку и многократно экстрагируют алкалоиды хлороформом. Полноту извлечения следует контролировать кремневольфрамовой кислотой. Хлороформный экстракт сушат прокаленным сульфатом натрия. Растворитель нацело отгоняют на водяной бане из круглодонной колбы (емкость 100 мл), снабженной капельной воронкой. Колбу соединяют изогнутой трубкой с холодильником. Остатки хлороформа удаляют, продувая воздух. Выход суммы алкалоидов 2-2,5 г. Чтобы отделить цитизин от сопровождающих его оснований, к полученной сумме приливают 40 мл ацетона и 10-15 минут кипятят на водяной бане (присоединив к колбе обратный холодильник). Горячий раствор сливают с осадка в другую колбочку через воронку, в конус которой помещен тампончик ваты. Ацетон отгоняют. Остаток шестикратно извлекают эфиром. Объем одной порции эфира - 15 мл. Нерастворившуюся часть (сырой цитизин) перекристаллизовывают из возможно малого количества горячего ацетона. Цитизин – игольчатые кристаллы. Выход 0,3-0,35 г; т. пл. 153-155°С. Нитрат цитизина. К концентрированному спиртовому раствору, содержащему 50 мг цитизина, приливают каплями концентрированную азотную кислоту до кислой реакции на лакмус. Через некоторое время из раствора выпадают кристаллы нитрата цитизина; т. пл. 187-188°С.
1.2.2 Физико-химические свойства и строение алкалоида цитизина
Цитизин является вторично-третичным монокислотным основанием [21, 22], хотя из него был получен монохлоргидрат и дихлоргидрат. В остальных случаях третичный атом азота не проявляет основных свойств. Кислород в цитизине находится в неактивной форме, неспособный к реакциям. Поэтому весьма вероятно, что в цитизине один из атомов азота находится в виде лактамной перегруппировки (>N-CO). Другой атом азота в цитизине является вторичным и также находится в цикле и дает кислотные производные (бензоильное, ацетильное и др.). Наиболее ясные сведения о свойствах кольцевой системы в цитизине получены при реакции распада алкалоида с фосфором и иодистым водородом [23]. Показано, что при нагревании цитизина в запаянной трубке с красным фосфором и иодистоводородной кислотой при 225-230оС получено три основания: цитизолин 2, в-цитизолидин 3 и б-цитизолидин 4.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 |
