Синтез, строение и антиоксидантная активность фосфорсодержащих производных алкалоида цитизина Магистерская диссертация (стр. 1 )

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

УДК 66.091.3  На правах рукописи

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДА ЦИТИЗИНА

МАГИСТЕРСКАЯ ДИССЕРТАЦИЯ

НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ

МАГИСТРА НАУК ПО НАПРАВЛЕНИЮ

  6М072100–«ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИХ ОРГАНИЧЕСКИХ  ВЕЩЕСТВ»

Научный руководитель:

к. х.н., доцент

Научный консультант:

д. х.н., профессор

Республика Казахстан

Караганда

2016

СОДЕРЖАНИЕ

  НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

  ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1	Литературный обзор……………………………………………………	9
1.1	Алкалоид. Общая характеристика алкалоидов……………………….	9
1.2	Строение и биологическая активность алкалоида цитизина………………............................................................................	10
1.2.1	Содержание цитизина в растениях и методы его выделения……………………………………………………..	11
1.2.2 1.3 1.4 1.5 1.5.1 1.6	Физико-химические свойства и строение  алкалоида цитизина………………………………………………………………… Реакционная способность цитизина и его производных………… Фармакологические свойства и использование их в качестве БАВ…………………………………………………………………… Фосфорсодержащие органические соединения…………………… Фосфорсодержащие лекарственные препараты…………………... Методы исследования взаимосвязи «структура-активность»…….	14 16 19 20 22 22
Глава 2	Реакции фосфорилирования и синтезы алкалоида цитизина …….	24
2.1 2.2 2.3 Глава 3	Фосфорилирование. Реакция Тодда – Атертона и Кабачника–Филдса Синтезы фосфорсодержащихпроизводных алкалоида цитизина…. Синтез О, О-диметил-N-цитизинилфосфатафосфорпроизводное природного алкалоида цитизин…….................................................. Экспериментальная часть	24 25 29 34
3.1	Характеристика объектов исследования	34
3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8	Синтезы амидофосфатов цитизина……………………………….. Синтезы фосфорсодержащих солей цитизина……………………. Разработка нового отечественного гепатопротекторного  средства “Цитафат”…………………………………………………………… Характеристика 0,0-Диметил-N-цитизинилфосфата……………… Методики получения О, О-диметил-N-цитизинилфосфата в классических условиях……………………………………………… Синтез О, О-диметил-N-цитинизилфосфата в условиях МВА........ Сравнительный анализ проведенных методик по получению цитафата………………………………………………………………	34 35 37 38 42 45 45 46
Глава 4	Обсуждение результатов	46
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7	Спектральные данные аминофосфатовцитизина ………………… Спектральные данные фосфорсодержащих солей цитизина……... Спектральные данные и данные рентгеноструктурного анализа лекарственного препарата «Цитафат» в классических условиях активность ……………………………………………………………… Спектральные данные и данные рентгеноструктурного анализа лекарственного препарата «Цитафат» в условиях МВА…………. Исследование антигепатотоксичной активности препарата «Цитафат» ………………………………………………………….. Гепатопротекторная активность О, О-диметил-N-цитизинилфосфата….. Изучение антиоксидантной активности на вольтамперометрическом  анализаторе СТА…………..............................................................................................	46 47 51 51 5258 59
ЗАКЛЮЧЕНИЕ	63
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ  ИСТОЧНИКОВ	65

НОРМАТИвНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящей диссертации использованы ссылки на следующие стандарты:

1. Инструкции по оформлению диссертации и автореферата. ВАК, Алматы, 2009. – 24 с.

2. ГОСТ 2.105-95 Единая система конструкторской документации. Общие требования к текстовым документам.

3.ГОСТ 2.111-68 Единая система конструкторской документации. Нормоконтроль.

4. ГОСТ 7.12-93 Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Библиографическая запись. Сокращение слов на русском языке. Общие требования и правила.

5. ГОСТ 1770-74. Посуда мерная лабораторная стеклянная. Цилиндры, мензурки, колбы, пробирки. Общие технические условия.

6. ГОСТ 3956-76. Силикагель технический.

7. ГОСТ 23932-90 Е. Посуда и оборудование, лабораторные стеклянные.

8.  ГОСТ (ТУ) 2511-834-80. Магнитная мешалка ММ-5.

9. ГОСТ (ТУ) 25-2021-003-88. Термометры ртутные стеклянные лабораторные.

10. ГОСТ (ТУ) 5789-78. Реактивы. Толуол, ч.

11.ГОСТ (ТУ) 5955-68. Реактивы. Бензол        , ч.        

12.ГОСТ (ТУ) 10455-80. Реактивы. 1,4-Диоксан, ч.

13.ГОСТ (ТУ) 20288-74. Реактивы. Углерод четырёххлористый, ч.

14.ГОСТ (ТУ) 18300-87. Реактивы. Этанол тех.

15.ГОСТ (ТУ) 9966-88. Реактивы. Триэтиламин тех.

16.ГОСТ (ТУ) 14198-78. Реактивы. Гексан тех.

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

В настоящей диссертации применяются следующие термины с соответствующими определениями:

ChemOffice9.0 – пакет программ для рисования (ChemDrawUltra 9.0), компьютерного моделирования (Chem3DUltra 9.0) и структурированного хранения данных о химических соединениях (ChemFinderUltra 9.0).

ФЛП  –  фосфорсодержащие лекарственные препараты

МВА  –  микроволновая активация

БАВ         –        биологически активные вещества

БАС         –        биологически активные соединения

Гц         –        герц

д         –        дублет

д. д         –        дублет дублетов

ИК         –        инфракрасный спектр

м         –        мультиплет

м. д         –        миллионных долей

МБК         –        минимальная бактерицидная концентрация

МГц         –        мегагерц

мм. рт. ст.         –        миллиметр ртутного столба

МСК         –        минимальная бактериостатическая концентрация

ПМР         –        протонно-магнитный резонанс

ПТ         –        противотуберкулезный

рН         –        водородный показатель

РС         –        реакционная способность

РСА         –        рентгеноструктурный анализ

РЦ         –        реакционный центр

с         –        синглет

т         –        триплет

т. кип.         –        температура кипения

т. пл.         –        температура плавления

ТГФ         –        тетрагидрофуран

тех.         –        технический

ТСХ         –        тонкослойная хроматография

ФАВ         –        физиологически активные вещества

ЦМ         –        центр массы

ч         –        чистый

ЯМР         –        ядерный магнитный резонанс

ЯМР 13С         –        углеродный ядерно-магнитный резонанс

ЯМР 1Н        –        протонный ядерно-магнитный резонанс

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В современных условиях рыночных отношений в Республике Казахстан здоровье всего населения, становится фактором, определяющим не только полноценность существования, но и потенциал его возможностей. Уровень состояния здоровья народа, в свою очередь, определяет меру социально-экономического, культурного и индустриального развития страны.

Целью системы здравоохранения Республики Казахстан является обеспечение населения экологически безопасными и эффективными лекарственными средствами. Одним из перспективных направлений фарминдустрии является создание новых высокоэффективных биоактивных препаратов вследствие модифицирования природных растительных оснований – алкалоидов. Поэтому разработка новых отечественных импортозамещающих лекарственных средств путем более полного использования собственных сырьевых ресурсов, производственных мощностей и научно-технического потенциала республики является одной из актуальных проблем современной химической науки Казахстана.

В настоящее время в медицинской практике широко применяется большое число алкалоидов и их производных. Особое место среди многочисленных органических соединений в природе занимают алкалоиды хинолизидинового и пиридинового ряда, строение молекул которых способствует введению в их структуру различных функциональных групп. Эти алкалоиды привлекают к себе внимание, прежде всего физиологической активностью, многие из них оказались ценными лекарственными препаратами, что и послужило стимулом для всестороннего их изучения, синтеза новых производных, а также поиска конструирования более сложных структур и изучения зависимости "структура-активность". Они интересны и своим структурным многообразием, им принадлежит важное место в развитии органической химии. Несмотря на прогресс в области химии алкалоидов, фундаментальные научные исследования по разработке методов модификации, изучения факторов, обуславливающих, реакционную способность и стереохимическую направленность реакций образования новых фосфорорганических  производных алкалоидов являются актуальными и малоизученными.