Синтез, строение и антиоксидантная активность фосфорсодержащих производных алкалоида цитизина Магистерская диссертация (стр. 5 )

1.4 Фармакологические свойства цитизина и использование их в качестве биологически активных веществ

Цитизин – представитель ряда природных 3,7-диазабициклононанов, используемый в медицинской практике в качестве стимулятора дыхания и кровообращения, также обладает инсектицидным действием [32]. В западных странах алкалоид цитизин применяется в качестве диуретика [33].                Цитизин и его производные привлекают внимание исследователей благодаря широкому спектру биологической активности (спазмолитической, инсектицидной, холинэргической, анальгетической), которая обусловлена его высоким сродством к никотин-ацетилхолиновым нейрорецепторам (nAChRs) [32]. В последнее время предпринимаются попытки создания на егооснове средств для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона и некоторых других расстройств ЦНС.                                                                                Цитизин оказывает возбуждающее действие на ганглии вегетативногоотдела нервной системы и  в настоящее время он используется в медицинской практике в виде 0,15 %-го водного раствора, известного под названием «Цититон» (Cytitonum) [33]. Характерным свойством цитизина является способность его возбуждать дыхание, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления. В связи с этим цитизин рекомендуют использовать в случаях остановки дыхания при хирургических операциях, асфикции, для усиления дыхания и сердечной деятельности при интоксикации.                                                                                        Цитизин применялся также, до недавнего времени, при отравлениях некоторыми лекарственными препаратами [10]. Но главное его применение в настоящее время – это помощь людям, желающим бросить курить. Препарат «Табекс» (Болгария) предназначен для облегчения дискомфорта (абстинентного синдрома), возникающего непосредственно после отказа от курения. «Табекс» вызывает чувство насыщения или передозировки никотином благодаря содержащемуся в нем аналогу – цитизину. Цитизин близок по действию к никотину. Он воздействует на обменные процессы в организме человека очень подобно воздействию никотина. Действуя на организм человека подобно никотину он, таким образом, замещает никотин у человека, который бросил курить и вызывает неприятное чувство передозировки у человека решившего уменьшить количество выкуриваемых в день сигарет. Эта способность замещать никотин дает возможность испытывать ощущения подобные тем, которые возникают при большем, чем обычно выкуривании сигарет за некоторый промежуток времени и может оказаться полезной для бросающих курить людей.

1.5 Фосфорсодержащие органические соединения [35].

Атом фосфора имеет богатые возможности завязывания химических связей, благодаря чему он образует большое число молекулярных систем, в которых варьируются его валентность, координационное число, степень окисления.                                                                                        Сегодня органические соединения фосфора активно исследуют во всех основных научных центрах мира, что определяется их химическими достоинст­вами, важностью для жизнедеятельности организмов и широкими возможностями практического использования в промышленности, сельском хо­зяйстве и сфере быта. Необходимо отметить и то, что среди этих соединений имеются продукты, без которых человек не мог возникнуть и не может жить, и яды, способные погубить человека. Первое из перечисленных обстоятельств обычно забывают, а второе энергично муссируют малообразованные люди, в том числе некоторые работники средств массовой информации. В связи со сказанным актуальной является задача не отстраняться от химии фосфорорга­нических соединений, а знакомиться с ней. Современные люди должны знать о биологических функциях этих веществ, о химических особенностях их основных классов, о правилах использования[36].

1.5.1 Фосфорорганические лекарственные соединения[37]

       Органические соединения фосфора прочно вошли в арсенал мировой практической медицины. В настоящее время известно более 120 фосфорсодержащих лекарственных препаратов (ФЛП). Терапевтический эффект ФЛП связан с самыми разнообразными функциями клетки: механической, осмотической и транспортной, а также действием гормонов, обезвреживанием токсических продуктов обмена веществ и выведением из организма конечных метаболитов и др. С фосфорилированием связано действие ДНК - и РНК-полимераз. Известно более 25 ферментов и большое число неферментных белков, функциональная активность которых регулируется реакциями фосфорилирования и дефосфорилирования[38].

Биологическое действие фосфорорганических соединений (ФОС), впервые примененных в качестве инсектицидов, дефолиантов, а также в некоторых других областях народного хозяйства и медицины, обусловлено их антихолинэстеразной активностью [38]. В настоящее время в медицине получили признание ФЛП, которые не обладают выраженной антихолинэстеразной активностью и принципиально отличаются от ранее внедренных ФЛП как по химической структуре, так и по механизму действия. Наряду с противоглаукомными и другими антихолинэстеразными свойствами широко применяются фосфорсодержащие витамины и их аналоги, препараты для профилактики  лечения  сердечно-сосудистой системы, нейротропные, антифунгальные, антибактериальные, гормональные препараты, стимуляторы обмена веществ и др.

Другой биологически активный класс фосфонатов–фосфорорганические комплексоны. Им посвящен ряд работ обзорного характера. Установлено, что превращение молекулы известного лекарственного вещества в производное дифосфоновой кислоты  понижает его токсичность и усиливает действие основного препарата. Так, фосфонатные производные анальгина, антипирина и амидопирина проявляет более высокую противовоспалительную активность, чем их нефосфорилированные аналоги. Фосфонаты этидронат и клодроновая кислота являются регуляторами обмена кальция на уровне клетки: они предупреждают излишнюю резорбцию кости и отложение кальция в мягких тканях. Другие фосфонаты, такие как аденозитрифосфат  и аденил, используются для профилактики и лечения сердечно-сосудистой системы.

С целью получения более эффективных и менее токсичных лекарственных препаратов, а также в связи с появлением резистентных форм микроорганизмов - возбудителей бактериальных инфекций проводятся широкие исследования по химической модификации известных лекарственных препаратов. Получены не только соли и комплексы биопрепаратов, но и модифицированные препараты с ковалентной связью Р-С. К таковым можно отнести производные пенициллина, цефалоспорина, содержащие фосфор как в гетероцикле, так и в экзоцепи. Получены также фосфаты и фосфиты эритромицина и фосфит хлорамфеникола, обладающий антибактериальной активностью, сходной с таковой левомицетина, но безвкусный. Использование натриевых солей фосфонитов для химической модификации рифамицинов позволяет получать соответствующие водорастворимые основания Шиффа этих антибиотиков, содержащие связи Р-С и обладающие антимикробной активностью. Целая группа полусинтетических препаратов, имеющих в своей структуре связи Р-С, Р-О-С, P-N-Cи Р - Н, получена на основе гипофосфитов. Большая группа биологически активных фосфорорганических соединений находится на различных стадиях исследования: анальгетик фосфазал, который оказывает также противо­воспалительное и жаропонижающее действие, разработанное в Институте органического синтеза и углехимии МН-АН РК амидофосфатное производное алкалоида цитизина - высокоэффективное гепатопротекторное средствозначительно( в 7-8 раз) превосходящее по активности известный лечебный препарат «Эссенциале»[39].

Таким образом, краткий обзор по ФЛП показывает широту спектра биологических ФОС и перспективность работ в этом направлений. Можно полагать, что дальнейшее исследование в этой интересной области фосфорорганической химии будут связаны с углублением изучением закономерностей взаимосвязи «структура–биоактивность» и поиском новых возможностей практического их применения.

1.5.1 Фосфорсодержащие производные алкалоида цитизина [ 40-42].

В настоящее время многие фосфорорганические соединения нашли широкое применение в качестве эффективных лекарственных средств. Основную долю фосфорорганических соединений, нашедших наибольшее практическое применение составляют вещества, имеющие четырех координи­рованный атом фосфора в молекуле, причем более половины из них имеют фосфатное строение.

Введение фосфорсодержащего фрагмента в молекулу природного соединения может привести к созданию новых высокоэффективных биологически активных соединений. В связи с этим в диссертационной работе приведены данные по синтезу и изучению свойств разнообразных фосфорсодержащих производных на основе алкалоида цитизина.

1.6 Методы исследования взаимосвязи «структура-активность»

В настоящее время существует много различных методов поиска корре­ляционных зависимостей «структура-активность». Они отличаются друг от друга способом описания молекул и использованным математическим аппа­ратом. Чаще всего соединение представляется в ЭВМ с помощью дескрипто­ров разного типа. Все теоретические и эмпирические методы исследования связи «структура-активность» можно разделить на три группы [43-44]:

Экспериментальные методы, в основе которых цитологические и био­химические исследования, а также изучение распределения препара­тов и их метаболитов во внутренних органах. Статистические методы, связанные с корреляцией между физико-химическими свойствами веществ с их биологическим эффектом. Альтернативные методы, основанные на использовании как экспери­ментальных, так и статических методов.

Логико-комбинаторный метод относится к группе альтернативных мето­дов ССА (теории распознавания образов). Он основан на сравнении структу­ры синтезированного соединения с информационным массивом (банком дан­ных) химических соединений с известными видами активности [45].